在针对免疫检查点抑制剂的免疫治疗药物研发中，PD-1单抗被大家广为熟知，但是实际上在PD-1单抗出现之前，另一类针对于T细胞激活的药物CTLA4单抗最先进入到临床免疫治疗中。CTLA4是位于T细胞上的负性调控因子，DC等免疫细胞通过与T细胞上的CTLA4结合，介导T细胞活化抑制，防止身体内的T细胞过度活跃，是身体维持免疫稳态的负向调控环。研发的CTLA4单抗药物ipilimumab，俗称伊匹单抗，即可打破这一负性调控，重新激活T细胞。而我们知道PD-1单抗的作用是调动机体活化的T细胞杀伤肿瘤细胞。

       二者在功能上具有承上启下的作用，因而也组成了免疫治疗的黄金组合--PD-1单抗+CTLA4单抗。黄金组合的威力在实际临床试验中也表现出比单药PD-1几乎倍增的有效率。PD-1单抗+CTLA4单抗疗法在过去一个月内取得了三项不俗的成绩，笔者对此做一汇总，供大家学习。

       4月8日，PD1单抗O药+CTLA4抑制剂伊匹单抗联合化疗获得FDA授予优先审评资格，用于NSCLC（非小细胞肺癌）一线治疗。

       此次获得FDA优先审评资格是基于一项名为CheckMate -9LA的III期临床研究，这是一项开放性、多中心、随机对照研究，与单纯化疗（最多四个周期，随后进行可选的培美曲塞维持治疗）对比，评估O药（360 mg Q3W）加伊匹单抗（1 mg / kg Q6W）联合化疗（两个周期）一线治疗晚期NSCLC患者（无论是否有PD-L1表达以及组织学检查如何）。试验组患者接受了长达两年的治疗，或者直到疾病进展或出现不可接受的**；对照组的患者接受了多达四个周期的化疗和可选的培美曲塞维持治疗（如果符合条件），直到疾病进展或出现**。主要终点是总生存期（OS），次要终点包括无进展生存期、总缓解率和根据生物标志物的功效指标。

       根据已公布的数据可知，该研究达到了主要研究终点，根据预先设定中期分析的结果，患者OS获益显著。期待双免疫与化疗（2周期）联合使用后的数据公布。

       3月12日，Agenus公司的PD1单抗+CTLA4抑制剂双免疫药物被FDA授予快速通道资格，用于治疗晚期宫颈癌患者。

       这个组合是Agenus公司的PD1单抗+CTLA4抑制剂双免疫药物。3月12日，FDA授予该组合快速通道资格，用于治疗晚期宫颈癌患者。

       该快速通道资格是基于双药的全面数据，在一项中期分析的最新数据显示，Balstilimab和Zalifrelimab组合疗法在复发性/难治性转移性宫颈癌患者中，具有强大且持久的活性；在铂类化疗失败后（可以用过贝伐单抗）的难治性宫颈癌患者中，ORR为26.5％。此外，在34例可评估的患者中，Balstilimab和Zalifrelimab组合疗法，在二线宫颈癌中取得20.6%的总体ORR，完全缓解（CR）率达到8.8%！

       Agenus表示，今年也将提交2项新药上市申请，以寻求Balstilimab±Zalifrelimab用于转移性宫颈癌的加速批准。

       3月11日，PD-1单抗O药+ CTLA4抑制剂伊匹单抗获得FDA批准，用于索拉非尼经治的晚期肝癌患者。

       肝癌作为免疫源性的器官，早期就被认为对免疫治疗PD-1单抗会有比较好的疗效，最终各种临床试验也证实。此次批准是基于一项I/II期临床研究--CheckMate-040。研究探索了O药在晚期肝癌一线二线的疗效，设置了剂量爬坡组和剂量扩展组。结果显示，在初治晚期肝癌的一线有效率为23%，疾病控制率为62%，中位OS是28.6个月。在索拉菲尼耐药的晚期肝癌的二线有效率为19%，疾病控制率为65%，中位OS是15.6个月。在乙肝感染的患者中有效率约14%。

       不愧王牌药物，有效率和OS都达到了新的高度。该试验首次证实了O药+伊匹单抗能为既往接受过索拉非尼治疗的晚期肝细胞癌患者带来显著获益。并且，无论PD-L1表达水平如何，所有患者均观察到临床获益。此外，安全性可控。此次获批无疑给肝癌患者带来了新的治疗选择。

       截至目前，O药+CTLA4抑制剂组合已被FDA批准用于治疗黑色素瘤、肾癌、结直肠癌和肝癌四大癌种。除了上面三项战绩外，还有多项研究正在进行中，我们期待双免联合治疗为肿瘤患者带来更多治愈希望。

       参考文献：

       1.UPDATED: Bristol-Myers makes Opdivo pitch for frontline lung cancer with open label PhIII study；

       2.Agenus Receives Fast Track Designation for Balstilimab in Advanced Cervical Cancer；

       3.El-Khoueiry AB，Sangro B，Yau T，et al． Nivolumab in patients with advanced hepatocellular carcinoma ( CheckMate 040) : an openlabel，non-comparative，phase 1/2 dose escalation and expansion trial.