靶向治疗的耐药处理是临床急需解决的难题，第三代EGFR-TKI奥希替尼的出现成功克服了使用一/二代EGFR-TKI之后出现的T790M耐药突变，但目前奥希替尼耐药之后尚无第四代靶向药物可用，奥希替尼耐药后该如何诊治成为关注的焦点。

       后线使用奥希替尼耐药后，目前发现EGFR出现C797S再次突变较为常见。根据C797S与T790M是否位于相同等位基因可分为C797S/T790M顺式（cis）和反式（trans）突变，且顺式突变占多数。因此，对于后线使用奥希替尼耐药后，EGFR/T790M/C797S三重顺式突变是最为常见的耐药原因之一。

       目前，暂无专门的靶向药可以有效克服EGFR/T790M/C797S顺式突变，化疗成为主要的后线治疗方式，但疗效较差，急需寻找更有效的治疗方式。近日，由我国研究人员在国际著名呼吸系统期刊《胸部肿瘤学杂志》（JTO）上发表了首个针对奥希替尼耐药后C797S/G三重顺式突变的回顾性研究结果，为奥希替尼耐药应对方案提供了一个重要的思路。

       研究方案

       该研究从2016年1月至2019年9月期间，177例EGFR突变、接受奥希替尼超过2个月后进展的NSCLC患者中，纳入了15例发生C797S/G三重顺式耐药突变的患者进行研究。13例患者（87%）发生了EGFR 19del/T790M/cis-C797S突变，仅2例患者为EGFR L858R/T790M/cis-C797S突变，6例患者（40%）同时伴TP53突变。

       给药方案共分为三组：

       ① 5例患者接受（西妥昔单抗+布加替尼）联合治疗：第1天和第8天静脉给药西妥昔单抗单抗（Cetuximab，爱必妥）500mg/m2，同时口服布加替尼每日一次，前7天布加替尼的剂量为90mg，如患者耐受，则从第8天增加剂量至180mg。治疗每21天为一周期。

       ② 4例患者接受化疗：每28天为一周期，静脉给药顺铂75mg/m2联合培美曲塞500 mg/m2或者紫杉醇175mg/m2。

       ③ 6例患者在化疗同时接受贝伐珠单抗15mg/kg治疗。

       研究结果与分析

       接受布加替尼+西妥昔单抗的5例患者中，3例获得部分缓解（PR），2例为疾病稳定（SD），客观缓解率（ORR）为60%，疾病控制率（DCR）达100%。

       而10例患者接受含铂化疗，1例获得PR，5例SD，4例疾病进展，客观缓解率（ORR）仅为10%，疾病控制率（DCR）为60%

       至数据截止时，接受布加替尼+西妥昔单抗的5例患者中，3例患者仍在接受治疗中，2例患者疾病进展（PD），未发生进展的时间（PFS）中位值为14个月，显著长于接受化疗队列的患者（3个月）。

       同时接受贝伐珠单抗的患者，中位PFS相较单纯化疗的患者差异不大（3.5个月 vs 3个月）。

       安全性：接受布加替尼+西妥昔单抗的5例患者耐受性良好，主要不良反应为腹泻，甲沟炎，皮疹，食欲下降，乏力，呕吐和肝功能异常等，均为1-2级。

       案例报道

       上海瑞金医院也报道了一例携带EGFR T790M/cis-C797S突变的肺腺癌患者，该患者在接受布加替尼联合抗EGFR抗体西妥昔单抗治疗后，PFS达到了9个月，疗效显著且毒副作用较小。这是全球首例报道证实布加替尼联合西妥昔单抗对EGFR T790M伴C797S顺式突变有效的肺腺癌案例。

       一名62岁女性肺腺癌患者，2013年5月因胸腔积液入院检查并治疗，被确诊为Ⅳ期肺腺癌。患者先后经过化疗、一代EGFR-TKIs治疗、三代EGFR-TKIs治疗和布加替尼联合西妥昔单抗治疗，达到疾病稳定的状态。

       患者确诊后首先进行化疗（2013/5至2014/9），病情进展。通过基因检测（ARMS-PCR），发现患者携带EGFR 19号外显子缺失突变（19del），选择一代EGFR-TKIs药物进行治疗（2014/9至2016/5）。

       病情进展，基因检测发现一代EGFR-TKIs常见耐药突变EGFR T790M突变。因此，患者开始接受三代EGFR-TKIs药物奥希替尼（9291）治疗，患者在一个月内达到病情稳定，CA125水平迅速下降，经过8个月的无进展生存期，患者肺左下叶出现新的病灶，胸腔积液增多，病情发展。

       疾病进展后，患者再次进行基因检测，发现EGFR T790M/cis-C797S突变。患者开始尝试联用布加替尼（90mg/日）和西妥昔单抗（600mg/月）的治疗方案，经一个月的治疗，患者疲劳和呼吸困难等症状明显改善，CA125水平明显下降，至2018年4月病情一直稳定（PFS为9个月），除了轻度疲劳外无其他的不良反应。虽然在2018年4月患者出现脑转移灶，但直至2018年9月，患者的胸部病灶依旧得到很好的控制。

       基于上述报道，布加替尼和西妥昔单抗的联用可能会是解决C797S顺式突变导致的三代EGFR-TKIs药物奥希替尼的耐药问题的可行方案。

       小分子靶向药物的诞生无疑是肺癌治疗的革命，它改变了肺癌治疗的模式。本研究是全球第一个关于布加替尼联合西妥昔单抗对比化疗，克服顺式突变所致奥希替尼耐药的真实世界研究。研究发现布加替尼联合西妥昔单抗方案不论PFS还是病灶缓解深度均优于化疗，且不良反应未显著高于化疗，该方案可能成为临床可以实施的、克服奥希替尼二线及后线治疗后耐药的有效办法，具有重要的临床借鉴意义。

       参考来源：

       1. Xiaofei Wang, Ling Zhou, Jiani C. Yin, Xue Wu, Yang W. Shao, Beili Gao. Case Report: Lung Adenocarcinoma Harboring EGFR-19del/C797S/T790M Triple Mutations Responds to Brigatinib and Anti-EGFR Antibody Combination Therapy. Journal of Thoracic Oncology, 2019.

       2. Uchibori K, Inase N, Araki M, et al. Brigatinib combined with anti-EGFR antibody overcomes osimertinib resistance in EGFR-mutated non-small-cell lung cancer. Nature communications 2017;8:14768.

       3. Jia Y, Yun CH, Park E, et al. Overcoming EGFR(T790M) and EGFR(C797S) resistance with mutant-selective allosteric inhibitors. Nature 2016;534:129-132.