2020年8月14日，上海复宏汉霖生物技术股份有限公司宣布，旗下自主开发的第二款生物类似药产品--注射用重组抗人表皮生长因子2（HER2）人源化单克隆抗体HLX02（注射用曲妥珠单抗，商品名：汉曲优®）正式获得国家药品监督管理局（NMPA）批准，用于HER2阳性的早期乳腺癌、转移性乳腺癌和转移性胃癌的治疗。

       这是继6月19日，三生国健伊尼妥单抗获得NMPA批准上市后，第二款国产HER2单抗。作为经欧洲药品管理局（EMA）获批上市的"中国籍"单抗生物类似药，标志着中国的生物制药企业拥有比肩欧盟产品品质和走向世界舞台的潜力。

       伊尼妥单抗和HLX02接连获批，打破了罗氏原研药曲妥珠单抗（赫赛汀）在我国多年的垄断局面，三款HER2单抗，谁最闪耀？我们先来看下临床数据。

       HLX02获批上市是基于随机、双盲、国际多中心3期临床试验HLX02研究。

       该研究是一项随机、双盲、平行对照的国际多中心（中国、乌克兰、菲律宾、波兰）III期试验，同时遵循人用药品注册技术要求国际协调会（ICH）、EMA和NMPA的有关GCP规范和法规。由中国医学科学院肿瘤医院徐兵河教授牵头，共有89个研究中心参与这项研究，入组受试者649例，试验规模庞大。

       研究结果显示，曲妥珠单抗HLX02 24周的客观缓解率（ORR）与欧盟来源曲妥珠单抗等效，分别为71.0%和71.4%，两组差异无统计学意义（p=0.952），且ORR组间差异（-0.4；95%CI: -7.4%~6.6%）也在预设等效范围内（±13.5%）。在安全性方面，两组患者包括心脏疾病相关的不良事件发生率也相似（p>0.05）。

       研究结果进一步证实HLX02与欧洲市售原研曲妥珠单抗在疗效与安全性上无临床意义上的显著差异。

       6月19日，三生制药宣布旗下三生国健自主研发的注射用伊尼妥单抗（商品名：赛普汀®）正式获得NMPA批准，联合化疗用于治疗HER2阳性的转移性乳腺癌。

       伊尼妥单抗与曲妥珠单抗有相同的2个Fab段，各214个氨基酸。体外研究显示，伊尼妥单抗与曲妥珠单抗具有同样的HRE2抗原的结合活性和亲和力，在对体外癌细胞增殖抑制活性，蛋白空间折叠和热稳定性等几个关键质量属性上两者保持一致。该研究同时显示，伊尼妥单抗的ADCC（抗体依赖的细胞介导的细胞**作用）效应比曲妥珠单抗提高大约11.1%。

       2020年8月11日，中国医学科学院肿瘤医院徐兵河、北京大学肿瘤医院邸立军等学者的研究报告，对长春瑞滨±伊尼妥单抗治疗HER2阳性晚期乳腺癌的有效性和安全性进行了比较。

       该多中心随机对照三期临床研究于2009年1月～2013年1月从中国26家医院入组HER2阳性晚期乳腺癌315例，按2∶1的比例随机分为两组：

       试验组212例：长春瑞滨（25mg/m²，第1、8、15天/28天，静脉滴注）联合伊尼妥单抗（首剂4mg/kg，维持剂量每周2mg/kg，静脉滴注）；

       对照组103例：长春瑞滨（25mg/m²，第1、8、15天/28天，静脉滴注）

       主要研究终点为无进展生存期，次要研究终点包括客观缓解比例、疾病控制比例。

       结果显示：

       1、试验组与对照组中位PFS相比：39.1周vs14.0周，伊尼妥单抗组减少76%的进展风险（风险比：0.24，95%置信区间：0.16～0.36，P<0.0001）；

       试验组与对照组ORR相比：46.7% vs 18.45%（P<0.0001），DCR：79.72% vs 45.63%（P<0.0001）。

       2、安全性方面，两组相比，中性粒细胞减少、白细胞减少、红细胞减少的发生比例都较高，但是组间差异无统计学意义。伊尼妥单抗相关不良反应最常见为输注反应。治疗期间，5例患者左心室射血分数低于50%，都可恢复，未出现严重心脏**。

       该研究结果表明，伊尼妥单抗＋长春瑞滨具有显著疗效和良好安全性，是用于HER2阳性晚期乳腺癌紫杉类治疗后的优选方案，为中国HER2阳性乳腺癌患者提供了更多靶向治疗机会。

       1998年9月25日，Herceptin（赫赛汀，曲妥珠单抗，trastuzumab）获得美国FDA批准，赫赛汀的获批上市革新了HER2阳性乳腺癌患者的治疗方案，这是首个获批用于乳腺癌的靶向疗法，揭开了HER2靶向疗法乳腺癌治疗的序幕。

       2006年11月16日，曲妥珠单抗收获一个重磅适应症，即联合化疗方案成为早期HER2阳性乳腺癌患者术后辅助疗法。曲妥珠单抗联合化疗成为新的辅助治疗标准方案。

       1998年至2012年间的15年，曲妥珠单抗成为晚期/转移HER2阳性乳腺癌一线治疗的标准疗法，愈加丰富的数据不断证实其能够给晚期/转移乳腺癌患者带来显著临床获益。晚期/转移乳腺癌患者中，Herceptin +化疗vs.化疗，15月PFS 17% vs. 3%；2006年至2017年的12年间，曲妥珠单抗已经成为早期HER2阳性乳腺癌辅助治疗的基础方案，数据显示：在早期乳腺癌患者中，Herceptin vs. 化疗，4年DFS为85.3% vs. 67.1%。

       两款国产HER2单抗的上市，使我国广大乳腺癌患者有了更经济、且安全有效的用药选择。对临床医生而言，终于迎来国产曲妥珠单抗的上市，临床工作中有了更多选择。从国家、社会的角度来看，国产HER2单抗的上市能够在很大程度上为医保开源节流，从而惠及更多患者。如果说20年前赫赛汀改变了HER2阳性乳腺癌患者的命运， 那么未来，中国HER2阳性乳腺癌患者的命运将由中国人来改变。

       参考来源：

       1.First China-manufactured Trastuzumab Biosimilar HLX02 Global Phase III Trial Met Primary Endpoint in Breast Cancer；

       2.Hope S. Rugo, Abstracts: 2019 San Antonio BreastCancer Symposium; December 10-14, 2019; San Antonio, Texas；

       3.王晓闻等，中国药学杂志, 2015 , 50(12)；

       4.Hope S. Rugo, Abstracts: 2019 San Antonio BreastCancer Symposium; December 10-14, 2019; San Antonio, Texas.