近日，绿谷制药AD治疗药物GV-971(甘露特钠)的美国Ⅲ期临床试验在Clinical.gov正式登记。自今年4月经FDA批准海外临床试验许可之后，GV-971正式开始走向了国际舞台。

       资料来源：ClinicalTrials

       国内有条件批准的GV-971

       甘露特钠由上海绿谷制药有限公司开发，是一种来源于海洋褐藻的可口服线性寡糖酸钠混合物，从二聚体到十聚体。

       2019年11月2日，国家药品监督管理局"有条件"批准了上海绿谷制药有限公司治疗阿尔茨海默病新药甘露特钠（代号：GV-971）的上市申请，用于轻度至中度阿尔茨海默病，改善患者认知功能，这是我国自主研发并拥有自主知识产权的创新药，曾获得了国家重大新药创制科技重大专项支持。

       FDA批准的Ⅲ期临床

       继国内有条件获批上市之后，2020年4月，FDA批准了甘露特钠的国际多中心III期临床试验，允许该药物在北美、欧洲和亚洲招募多名轻度至中度阿尔茨海默氏症患者进行临床试验。由此，甘露特钠获得了由中国本土走向国际舞台的准入许可。

       值得关注的是，FDA允许甘露特钠跳过小样本群体研究的早期临床阶段，直接进入大规模的III期临床试验，突显了对治疗AD的迫切需求，也在一定程度上反应出FDA对甘露特钠中国临床试验结果的肯定。

       此次，甘露特钠在Clinicaltrials上正式登记的美国Ⅲ期临床仍以安慰剂为对照，主要终点为ADAS-cog/11 score和ADCS-CGIC score，拟招募2046名中到重度阿尔茨海默症患者，临床试验预计将在今年10月正式开始，2026年第四季度最终完成。

       耿美玉课题组揭示的GV-971作用机制

       2019年9月6日，耿美玉课题组在Cell Research杂志发表的文章显示，在AD的进程中，肠道菌群失衡导致外周血中苯丙氨酸和异亮氨酸的异常增加，进而诱导外周促炎性Th1细胞的分化和增殖，并促进其脑内侵润。侵润入脑的Th1细胞和脑内固有的M1型小胶质细胞共同活化，这导致了AD相关神经炎症的发生。

       不同于传统靶向抗体药物，作为从海藻中提取的海洋寡糖类分子，甘露特钠通过重塑肠道菌群平衡、降低外周相关代谢产物苯丙氨酸/异亮氨酸的积累，减轻脑内神经炎症，进而改善认知障碍，最终实现达到治疗AD的效果。

       国内临床试验结果

       在中国进行的随机、双盲、安慰剂对照、多中心III期试验中，甘露特钠改善了轻度至中度AD患者的认知能力。

       试验入组患者818例，每日两次接受甘露特钠 450 mg或安慰剂治疗36周。36周后，在完成试验的患者中（n = 678），甘露特钠给药组（n = 334）受试者的阿尔兹海默症12项认知量表打分优于安慰剂组（n = 344），两者相差2.54分，具有显著性差异。

       然而，从第4周开始，甘露特钠治疗组的ADAS-cog12评分开始出现改善；同时，甘露特钠治疗或安慰剂组患者间的阿尔兹海默症日常生活活动合作研究评分或神经**科问卷评分无显著性差异。

       谜题的答案

       在甘露特钠中国获批上市之前，美国FDA批准了卡巴拉汀、加兰他敏、多奈哌齐、美金刚、美金刚联合多奈哌齐和他克林6种AD治疗药物，然而这些药物均为症状改善药物，既不能减轻AD的病理变化，也不能延缓疾病的病程进展。

       Aβ假说是阿尔茨海默症发病机制最为经典的理论假说之一，近年来一系列靶向Aβ的抗体以失败告终。甘露特钠在国内的获批上市填补了全球阿尔茨海默病改善认知领域17年无新药上市的空白，同时也迅速引起了中国乃至全球的强烈关注与质疑。

       归纳起来，围绕甘露特钠用于AD患者治疗的主要质疑包括：临床试验所用的评价量表过于单一，且主要是主观评价体系，缺乏令人信服的可量化的客观指标；36 周的研究周期过短；患者的临床获益看起来并没有比目前市场已有的治疗药物更好。

       需要说明的是，作为AD治疗领域的中国方案，甘露特钠在国内是通过"有条件"批准上市的，需要在上市后对其药理机制和安全有效性进行补充研究。目前，围绕甘露特钠的研发过程和作用机制研究都充满了诸多的未解之谜，无论是国内还是国外，这些谜题都需要更大规模、更具有说服力的临床试验给出答案。

       作者简介：小药丸，制药行业从业者，自媒体时代的文字搬运工，专注于制药圈内的阴晴冷暖。