9月6日，堪称"中国诺奖"的“2020未来科学大奖”获奖名单揭晓，张亭栋、王振义凭借在急性早幼粒细胞白血病（APL）的治愈领域研究获得了"生命科学奖"。这两位科学家的工作使得APL治愈率达到90%，同时其决定性的贡献也在国际上得到了广泛的验证和推广，使得三 氧化二砷（ATO）与全反式维甲酸(ATRA)成为当今全球APL白血病治疗的标准药物。

       砒 霜的两面性

       砒 霜是砷的化合物三 氧化二砷，作为剧毒物质，这种化合物的**早已深入人心，砷和无机砷化合物都被归为一类致癌物清单中。然而，有趣的是，在疾病治疗领域，"砒 霜治病"也是由来已久，中医古方中多有砒 霜对昏睡病、肺结核治疗良好效果记载；砒 霜呈现出了典型的药毒两面性。

       迟迟揭开的抗肿瘤分子机制

       1995年，FDA批准了三 氧化二砷（ATO）与全反式维甲酸(ATRA)联合使用治疗急性早幼粒细胞白血病(APL)。然而彼时，学术界尚不完全清楚这两款药物联合使用对抗肿瘤的作用机制。

       直到2018年，由卢坤平教授团队在Nature子刊《Nature Communications》（自然通讯）杂志发表的一项研究成果打破了这一研究领域的空白，揭示了三 氧化二砷（ATO）与全反式维甲酸(ATRA)共同对抗癌症的作用机制：简单来说，全反式维甲酸(ATRA)会为三 氧化二砷（ATO）打开并稳定进入肿瘤细胞的通道，后者通过摧毁Pin1蛋白酶来抑制癌症驱动途径。

       Pin1蛋白酶是肽基脯氨酰顺反异构酶，在体内这种酶是癌症信号传导网络的主要调节因子，还能使超过20种肿瘤抑制蛋白失活。其致癌的简要途径可以描述为改变磷酸化蛋白质功能，激活癌症驱动蛋白，尤其是在癌症干细胞中特别活跃，这种酶是驱动肿瘤起始、进展和转移进程的限速酶。

       在临床安全剂量的情况下，对抗Pin1蛋白酶时，三 氧化二砷（ATO）单独使用会引起药物抗性，全反式维甲酸(ATRA)单独使用的效果一般。然而，当两者联合使用时，协同作用产生的肿瘤细胞杀灭效果就不同了：三 氧化二砷（ATO）进入肿瘤细胞后，可强力非共价结合Pin1活性位点，灭活多种癌蛋白，激活许多肿瘤抑制因子，抑制癌细胞生长；全反式维甲酸(ATRA)能够增加细胞对三 氧化二砷（ATO）的吸收摄取，解除肿瘤细胞对ATO的抗性，二者协同抑制Pin1功能，阻断多种致癌途径。

       适用于不同类型的Pin1阳性癌症

       值得关注的是，Pin1蛋白酶在大多数人类癌症中过度活化，其表达程度与细胞的分裂能力成正比。对大多数分裂旺盛的肿瘤细胞来说，Pin1酶总是过表达的。

       卢坤平教授团队的研究成果在细胞水平上解释了三 氧化二砷（ATO）与全反式维甲酸(ATRA)对肿瘤的作用机制，同时也为多种不同类型癌症的治疗提供了一种Pin1酶抑制剂的解决方案，通过在现有的肿瘤治疗方案中添加三 氧化二砷（ATO），对于Pin1阳性患者，有望获得显著改善的癌症治疗效果，同时治疗的**低。

       临床应用局限

       需要注意的是，尽管三 氧化二砷（ATO）的抗肿瘤作用可以通过全反式维甲酸(ATRA)联合治疗而显著增强，但后者在体内的半衰期只有约45分钟，这使得其临床应用受限，尤其是在实体肿瘤的治疗领域。

       针对这一问题，研究人员已经开展了长效全反式维甲酸(ATRA)与三 氧化二砷（ATO）用于抗肿瘤的研究，同时其他潜在Pin1蛋白酶抑制剂也被用于抗肿瘤的研究，这代表了一种对抗多种癌症的广谱式的在研解决方案。

       另外，针对三 氧化二砷（ATO）即砒 霜这款剧毒化合物深入人心的**，通过药物设计技术进行优化，获得**相对较低的新分子实体，放宽临床入药对安全剂量的严格限制，也是未来研究的一个方向。

       总之，正确对待和运用砷和无机砷化合物将是未来抗肿瘤领域的一个热点领域。

       作者简介：小药丸，制药行业从业者，自媒体时代的文字搬运工，专注于制药圈内的阴晴冷暖。