乳腺癌易感基因BRCA1和BRCA2是重要的抑癌基因，如果发生致病突变，容易引起乳腺癌等恶性肿瘤，尤其HER2阴性或三阴性等难治型乳腺癌。OlympiAD研究证实，奥拉帕利（多腺苷二磷酸核糖聚合酶PARP抑制剂，中文商品名：利普卓）可以显著改善晚期乳腺癌BRCA突变患者的生存。临床前研究还表明，奥拉帕利＋度伐利尤单抗（程序性死亡蛋白配体PD-L1抑制剂，中文商品名：英飞凡）可以进一步提高抗肿瘤活性。

       近日《柳叶刀-肿瘤学》公布了MEDIOLA I/II期研究结果，该研究使用奥拉帕利联合度伐利尤单抗新组合治疗胚系BRCA突变转移性乳腺癌患者。与既往的标准治疗方案不同，这种免疫+靶向的联合使用不受到患者激素受体状态和PD-L1表达影响，并且对"无药可治"的三阴性乳腺癌患者可能也有一定疗效，是一种新治疗策略。

       MEDIOLA研究是一项多中心、开放标签、I/II期的"篮式"研究，分为4个队列：

       ①胚系BRCA突变阳性的转移性乳腺癌；

       ②胚系BRCA突变阳性的转移性卵巢癌；

       ③转移性胃癌；

       ④复发性小细胞肺癌。

       本次公布的是乳腺癌队列的研究结果

       该国际多中心非盲1～2期临床研究于2016年6月14日～2017年5月2日从英国、美国、以色列、法国、瑞士、韩国18家医疗中心入组年龄≥18岁（韩国≥19岁）BRCA突变HER2阴性晚期乳腺癌恶化患者34例，其中三阴性乳腺癌18例（53%），既往化疗失败不超过2个方案。每天2次口服300毫克奥拉帕利连续4周，随后每天2次口服奥拉帕利300毫克＋每4周静脉注射度伐利尤单抗1.5克，直至疾病进展。

       主要终点为安全性、耐受性、12周疾病控制（完全缓解＋部分缓解＋疾病稳定）比例。

       截至数据分析，共有30例患者可评估疗效。结果显示，主要疗效终点--12周的疾病控制率（DCR）为80%，12周的客观缓解率（ORR）达到63.3%，28周的DCR为50%，中位缓解持续时间（DoR）为9.2个月，中位无进展生存期（PFS）为8.2个月，中位总生存期（OS）为21.5个月。其中，初治患者的中位OS为20.5个月，既往接受过一线治疗的患者中位OS为22.7个月，接受过二线治疗患者的中位OS为16.9个月。

       安全性：11例（32%）患者发生≥3级不良事件，发生比例最高的不良事件：贫血4例（12%）；中性粒细胞减少3例（9%）；胰 腺炎2例（6%）。3例（9%）患者由于不良事件中断治疗，4例（12%）患者发生6次严重不良事件，未见治疗所致死亡。

       从研究结果来看，奥拉帕利+度伐利尤单抗展现出可观的治疗效果，并且安全性可耐受，疗效持续时间长，生存时间也令人满意。

       奥拉帕利和度伐利尤单抗的联合治疗不仅仅在乳腺癌中有喜人的疗效，在其他方面也有着很高的疗效，在去年的欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会上报道了MEDIOLA研究的卵巢癌队列结果。

       MEDIOLA研究的卵巢癌队列中，研究者探讨了奥拉帕利联合度伐利尤单抗治疗BRCA1/2胚系突变铂类敏感性（既往至少接受过一线含铂化疗）晚期卵巢癌的疗效。

       该研究纳入了32例铂类敏感复发的III/IV期卵巢癌患者，既往必须至少接受过2种治疗方案，有体系或胚系BRCA突变患者。其中22例为BRCA1突变，10例为BRCA2突变。入组的患者接受奥拉帕利300mg，bid，4周后序贯奥拉帕利300mg bid+durvalumab 1500mg IV q4w，直至病情进展。

       结果显示，共32例患者可评估疗效。28周的DCR为65.6%，ORR达到71.9%，其中还有7例达到了完全缓解（CR）。总人群的中位PFS为11.1个月，中位DOR（缓解持续时间）为10.2个月。截至24个月，仍有87%患者存活。二线治疗患者的PFS及DOR未达到。

       这种PARP抑制剂+PD-L1单抗的方案在乳腺癌和卵巢癌都展现了不错的疗效。

       PARP抑制剂与免疫药物的联用机制

       PARP抑制剂可阻断DNA修复途径，是机体细胞基因水平的DNA处于损伤反应和修复（DDR）的缺陷状态，DDR缺陷的肿瘤大多携带更多基因突变，导致肿瘤突变负荷增加、肿瘤浸润淋巴细胞增加，因而可能产生更多的新抗原，诱发更强的抗癌免疫反应，这就是PARP抑制剂联合PD-1/PD-L1抑制剂的理论基础。

       我们期待这款靶向+免疫组合能在今后带来更多惊喜！

       参考来源：

       1.Olaparib and durvalumab in patients with germline BRCA-mutated metastatic breast cancer (MEDIOLA): an open-label, multicentre, phase 1/2, basket study.Susan MDomchekMDa.

       2.2019 ESMO.

       3.Poly (ADP-ribose) polymerase inhibitors combined with immunotherapy have shown antitumour activity in preclinical studies. We aimed to assess the safety and activity of olaparib in combination with the PD-L1-inhibitor, durvalumab, in patients with germline BRCA1-mutated or BRCA2-mutated metastatic breast cancer.