相比其他肿瘤，尤其是肺癌，免疫治疗在消化道肿瘤的进展可谓步履蹒跚。KEYNOTE 062的结果在2019年ASCO上已经进行了报告，ESMO上更新并报告了MSI-H亚组的数据。KEYNOTE 062的得失成败，在业内引起广泛讨论。近日，其研究全文在JAMA Oncology上正式刊发并配以同期评论文章。在此笔者复盘一下KEYNOTE-062研究，期待从阴性结果中找到一些启发。

       简单提一下该研究的背景。在KEYNOTE-059的队列2（化疗联合帕博利珠单抗（PD-1单抗，Pembrolizumab））和队列3（帕博利珠单抗，K药）中，该研究发现在晚期胃癌一线使用帕博利珠单抗+5-FU+顺铂的25例患者，客观缓解率（ORR）为60%，疾病控制率（DCR）92%。PD-L1+患者ORR 68.8%，PD-L1-患者ORR 37.5%。所有患者的中位肿瘤缓解持续时间（DOR）4.6个月。中位无疾病进展期（PFS） 6.6个月，中位总生存期（OS） 13.8个月。在队列3（单药帕博利珠单抗）中，入组了31例患者，PD-L1阳性患者ORR为26%，DCR为36%，77%的患者肿瘤靶病灶有缩小，中位PFS为3.3个月，中位OS为20.7个月。

       正是因为KEYNOTE-059队列2和队列3的令人鼓舞的结果，默沙东设计了KEYNOTE-062研究。

       KEYNOTE-062是一项随机、阳性对照、部分盲法、选择生物标志物的Ⅲ期临床试验，评估帕博利珠单抗作为单药和联合化疗一线治疗表达PD-L1、且人表皮生长因子受体2（HER2）呈阴性的晚期胃/胃食管结合部癌腺癌患者的疗效。入组患者按1∶1∶1随机分配至帕博利珠单抗单药组（200mg固定剂量，q3w，简称P组）、帕博利珠单抗联合顺铂（80mg/m2，q3w）加氟尿嘧啶（800mg/m2，d1~5，q3w）或加卡培他滨（1000mg/m2，d1~14，q3w）（简称P+C组）、安慰剂联合顺铂加氟尿嘧啶或加卡培他滨（简称C组）。患者持续治疗直至疾病进展或出现不可接受的**。

       主要终点为帕博利珠单抗单药和联合化疗治疗肿瘤表达PD-L1（CPS≥1和CPS≥10）患者的总生存（OS），以及联合治疗组中肿瘤表达PD-L1（CPS≥1）的患者的无进展生存（PFS）。关键的次要终点包括肿瘤表达PD-L1（CPS≥1）的患者的总缓解率（ORR）和缓解持续时间（DOR）。

       研究结果

       1、OS数据

       K药单药 vs 化疗：对于PD-L1 CPS≥1的患者，K药非劣效于化疗，两组OS分别为10.6和11.1个月，HR为0.91（99.2%CI 0.69-1.18）；对于PD-L1 CPS≥10的患者，K药相比化疗能够带来有临床意义的OS改善，两组中位OS分别为17.4 和10.8 个月，HR为0.69（95%CI0.49-0.97）。

       K+化疗 vs 化疗：K+化疗组相比化疗组对OS的改善没有明显优势。在CPS≥1患者中，两组的中位OS 分别为12.5 和 11.1 个月， HR为 0.85（95% CI 0.70~1.03 ）；在CPS≥10患者中，两组中位OS分别为12.3 和10.8个月，HR为0.85（95% CI 0.62-1.17）。

       2、PFS数据

       K药单药 vs 化疗：在CPS≥1的患者中，K药单药组和化疗组的中位PFS分别为2.0和6.4个月，HR为1.66（1.37~2.01）；在CPS≥10的患者中，K药单药组和化疗组的中位PFS分别为2.9和 6.1个月，HR为1.10（0.79~1.51）。

       K+化疗 vs 化疗：在CPS≥1的患者中，两组中位PFS分别为6.9个月和6.4个月， HR 为0.84（0.70~1.02）；在CPS≥10的患者中，两组中位PFS分别为5.7个月和6.1个月，HR为 0.73（0.53~1.00）。

       3、ORR数据

       K药单药 vs 化疗：在CPS≥1的患者中，K药组和化疗组的ORR分别为14.8%和37.2%，中位DOR分别为13.7和6.8个月；在CPS≥10的患者中，两组ORR分别为25.0%和37.8%，中位DOR分别为19.3和6.8个月。

       K+化疗 vs 化疗：在CPS≥1的患者中，K药+化疗组和化疗组的ORR分别为48.6% 和37.2%，中位DOR分别为6.8和6.8个月；在CPS≥10的患者中，两组的ORR分别为52.5%和37.8%，中位DOR分别为8.3和6.8个月。

       综上所述，在PD-L1阳性联合分数（CPS）≥1的意向性治疗（ITT）人群中，帕博利珠单抗单药治疗的总生存期（OS）不劣于化疗，达到主要终点。然而，K药联合化疗组的OS（CPS≥1或CPS≥10）和PFS（CPS≥1）不优于化疗组。虽然KEYNOTE 062研究结果令人失望，但阴性结果也并非一无是处：

       1、 MSI-H的胃癌患者，单用免疫治疗即可，不必增加化疗联合。

       亚组分析显示，不管是单用帕博利珠单抗还是联合化疗，免疫治疗都比化疗显示出绝对充分的生存优势，再一次证明MSI-H患者是免疫治疗的获益人群。但是让人略有遗憾的是，P组和P+C组相比，P+C并没有显示出协同的优势，倒是在数值上比单用免疫治疗还低一些。不管是PD-L1 CPS≥1还是PD-L1 CPS≥10，均是如此。在这类免疫治疗的优势人群中，联合化疗显得是画蛇添足了。这一结果提示我们对于MSI-H的胃癌患者，单用免疫治疗即可，不必增加化疗联合。

       2、细胞毒 药物干扰T细胞活性？

       虽然KEYNOTE-062证实联合治疗改善客观缓解率（P+C组和C组分别为49%和37%），但这种协同作用未转化为CPS≥1或CPS≥10的患者的生存获益。从长远来看，细胞**药物的作用是否可能干扰T细胞活性？

       研究提示，持续暴露于抗代谢药物可阻碍T细胞克隆扩增；然而，在KEYNOTE-625研究中并未观察到该效应。尚不清楚KEYNOTE-062中的铂类药物选择是否会影响结局。然而，在NSCLC患者中开展的K药+顺铂和培美曲塞联合方案临床试验以及KEYNOTE-625的MSI队列均未观察到该效应。尚不清楚KEYNOTE-062中的铂类药物选择是否会影响结局。

       3、 探索仍将继续，免疫联合治疗仍有空间

       在CPS≥10分的患者中，KEYNOTE-062研究并没有显示帕博利珠单抗联合化疗优于帕博利珠单抗单药，对这类人群是否意味着要放弃联合治疗？其实不然，特别是对于肿瘤需要快速退缩的患者，我们希望通过探讨如何安排合理的治疗顺序、进行合理的联合治疗，给予合理的剂量强度等，使化疗与免疫治疗有效结合，在新辅助或转化治疗中发挥作用。如果将来要进行进一步的研究，或许可以采用适应性设计，纳入多个患者队列，将帕博利珠单抗与不同的化疗方案联合，以探寻合适的联合治疗方式。总体而言，免疫联合治疗仍有余地，需要进行更多的思考和尝试。

       未来，胃癌免疫治疗的主要探索方向包括：第一，寻找更为精准的生物标志物。第二，向辅助/新辅助治疗领域进军。总之，胃癌一线免疫治疗还有很长的路要走，让我们一起拭目以待！

       参考来源：

       1.Kohei Shitara,Efficacy and Safety of Pembrolizumab or Pembrolizumab Plus Chemotherapy vs Chemotherapy Alone for Patients With First-line, Advanced Gastric Cancer The KEYNOTE-062 Phase 3 Randomized Clinical Trial.

       2.Smyth EC,Moehler M. Pembrolizumab in First-line Gastric Cancer: Win, Lose, or Draw?[published online ahead of print, 2020Sep3]. JAMAOncol.2020;10.1001/jamaoncol.2020.2436.doi:10.1001/jamaoncol.2020.2436.

       3.LBA4007 Oral Abstract Session, Sun, 9:45 AM-12:45 PM Pembrolizumab with or without chemotherapy versus chemotherapy for advanced gastric or gastroesophageal junction (G/GEJ) adenocarcinoma: The phase 3 KEYNOTE-062 study. First Author: Josep Tabernero, Vall d'Hebron University Hospital and Institute of Oncology, Barcelona, Spain.