这两年免疫治疗突飞猛进，免疫治疗疗效数据亮眼，但是价格却对普通家庭太不友好，毕竟这个药不便宜，一年花费约数十万元。因此用药时长成为越来越多的患者关心的问题。关于PD-1何时停药，目前仍处在探索阶段，因此还没有确切的停药指标。

       为了解决这个问题，科学家们进行了随机对照临床试验，并于近日发表在权威医学期刊《JCO》杂志上。这是截至目前全球范围内第一个尝试探索PD-1抗体用于晚期实体瘤最佳用药时长的随机对照临床试验，对患者和医生来说，都有着重要意义。下面，我们具体来看一下这个临床试验。

       CheckMate153是一项IIIb/IV期多中心随机对照研究，入组患者既往接受过至少一线系统性治疗的晚期或转移性NSCLC（不考虑PD-L1表达水平），局部晚期患者接受辅助、新辅助化疗或放化疗后6个月内出现进展的同样可入组该研究。初期的试验设计是入组患者在1年纳武利尤单抗处理后随机分为两组，继续接受为期一年的纳武利尤单抗治疗，或是持续接受纳武利尤治疗直到出现疾病进展或其他问题（药物副反应或患者主观不愿再接受治疗）。2014年，在首例1年纳武利尤单抗预先处理完成之前，研究人员对试验方案作出了调整。在1年纳武利尤单抗处理完成后，患者分别继续纳武利尤单抗治疗，或停用纳武利尤直至出现疾病进展再次使用纳武利尤单抗。该研究主要研究终点为3度及以上毒副反应发生率，次要研究终点为严重不良反应事件发生率和临床转归，探索性研究终点包括安全性，总生存（OS）及患者报告临床结局（PROs）。在2014年的试验设计调整之后，研究增加了对随机分组后终点的探索。从随机分配的时间点开始，在那些完成1年纳武利尤单抗处理后继续接受治疗的患者中，对安全性和耐受性、无进展生存(PFS)、OS和客观反应率进行了评估。

       从2014年4月至2018年9月，共计1428例患者入组，252例患者接受1年Nivolumab治疗后随机分为两组：继续Nivolumab治疗组(A组)以及观察组(B组)，两组分别入组127例和125例患者，并组成ITT分析人群。

       在两组中，分别有38例和40例患者出现疾病进展后，因研究者认为患者可继续从Nivolumab治疗中获益，从而继续接受Nivolumab治疗。两组分别有89例和85例患者，随机化时未出现疾病进展，组成PFS分析人群。

       在ITT人群中，分别有51.2%和48.8%的患者进行PD-L1的检测，在PFS人群中，两组分别有56.2%和58.8%的患者接受PD-L1的检测。两组的ITT人群及PFS人群的基线特点均衡可比。

       数据锁库时，ITT人群的最低随访时间为13.5个月，A组有22.8%的患者继续接受治疗，B组有17.6%的患者存活；在PFS人群中，A组有25.8%的患者继续接受治疗，B组20%的患者仍然存活。

       用药1年后继续免疫治疗：PFS获益

       在PFS人群中，A组和B组的中位PFS分别为24.7个月和9.4个月（HR=0.56），1年的PFS率分别为64.6%和44%，2年PFS率分别为51.9%和30.7% 。

       亚组分析显示，最佳疗效评估为CR或PR的患者，继续接受Nivolumab相较停止治疗组有更好的PFS，两组分别为31个月和10.6个月（HR=0.46）；与此形成对比的是，最佳疗效评估为SD的患者，继续接受Nivolumab治疗和停止Nivolumab治疗的中位PFS无差异，两组分别为11.8个月和9.4个月（HR=1.01）。

       用药1年后继续免疫治疗：OS获益

       在ITT人群中，继续Nivolumab治疗和停止治疗组的中位OS分别为未达到和28.8个月，差异有统计学意义（HR=0.62），1年OS率为82.9%和81.7%，2年OS率分别为70.4%和56.8%。

       在PFS人群中得到相似的数据，A组和B组继续Nivolumab治疗和停止治疗组的OS分别为未达到和32.5个月，1年OS率分别为86.1%和82%，两年OS率分别为73.4%和60.9%。

       在PFS人群中，疗效评估为CR和PR的患者，继续接受Nivolumab治疗具有更好的OS获益，两组的中位OS分别为未达到和33.5个月（HR=0.50），而最佳疗效评估为SD的患者，继续接受Nivolumab治疗并未给患者带来OS的获益，两组OS分别为32.2个月和26.6个月（HR=0.88）。

       用药1年后停止免疫治疗

       停止治疗的患者，55.3%的患者疾病出现进展，其中83%的患者重新接受Nivolumab治疗，数据锁库时，10.2%的患者继续接受治疗，35.9%的患者仍然存活。

       结论：

       1. 对于那些PD-1抗体治疗后肿瘤明显缩小且疗效维持超过1年的病人，建议继续用药，直到疾病进展；

       2. 对于那些PD-1抗体治疗后肿瘤稳定的患者，其实用药满1年也差不多了；

       而PD-1抗体治疗1年内就进展的患者，进展以后似乎没有必要继续用药。

       最后，关于PD-1停药问题，我们期待会有越来越多的研究供参考。

       参考来源：

       1.Continuous Versus1-Year Fixed-Duration Nivolumab in Previously Treated Advanced Non-Small-CellLung Cancer: CheckMate 153.DOIhttps://doi.org/10.1200/JCO.20.00131.

       2.http://www.onclive.com/publications/Oncology-live/2016/vol-17-no-15/testing-the-immune-memory-how-much-antipd1pdl1-therapy-is-enough?p=4.

       3.David M. Waterhouse ,et al. Continuous Versus 1-Year Fixed-Duration Nivolumab in Previously Treated Advanced Non-Small-Cell Lung Cancer: CheckMate 153.Journal of Clinical Oncology. Published online September 10, 2020.DOI: 10.1200/JCO.20.00131.