辉瑞（Pfizer）与德国乳腺组织（GBG）近日联合宣布，所合作的评估靶向抗癌药Ibrance（中文商品名：爱博新，通用名：palbociclib，哌柏西利）用于治疗在完成新辅助化疗后仍有浸润性疾病的激素受体阳性/人表皮生长因子受体2阴性（HR+/HER2-）早期乳腺癌（eBC）患者的3期PENELOPE-B试验没有达到改善无侵袭性疾病生存期（iDFS）的主要终点。这是CDK4/6抑制剂--哌柏西利继PALLAS研究后，在HR+/HER2-早期乳腺癌患者辅助治疗中又一次以失败告终。

       首先了解一下，CDK4/6是细胞分裂周期的关键调节因素，能够驱动细胞分裂。CDK4/6在许多癌症中均过度活跃表达，导致细胞分裂周期失控，是癌症的一个标志性特征。哌柏西利是一种首创的口服靶向性CDK4/6抑制剂，能够选择性抑制细胞周期蛋白依赖性激酶4和6（CDK4/6），恢复细胞周期控制，阻断肿瘤细胞增殖。细胞周期失控是癌症的一个标志性特征，CDK4/6在许多癌症中均过度活跃，导致细胞增殖失控。在雌激素受体阳性（ER+）乳腺癌中，CDK4/6的过度活跃非常频繁，而CDK4/6是ER信号的关键下游靶标。临床前数据表明，CDK4/6和ER信号双重抑制具有协同作用，并能够抑制G1期ER+乳腺癌细胞的生长。

       在刚刚结束的2020ESMO上，乳癌方面公布了PALLAS研究的最终结果。PALLAS研究是一项全球多中心随机、前瞻性、开放标签的临床III期研究，将5760例HR+/HER2-早期乳腺癌患者随机分配到接受2年的哌柏西利联合辅助内分泌治疗组和单独接受内分泌治疗组。经过23.7个月的随访后，两组患者的iDFS未见显著差异，哌柏西利联合组和单纯内分泌组的3年iDFS分别为88.2%和88.5%（HR：0.93，95％CI：0.76~1.15）。根据亚组分析也未能观察到哌柏西利在亚组人群中的明显获益。

       不良事件方面，3或4级中性粒细胞减少症在联合组患者中更为常见（61.3%对0.4%），42.2%的患者未完成预计的2年治疗时间而终止治疗。PALLAS研究的初步分析中，哌柏西利联合内分泌治疗对比单独内分泌治疗II-III期HR+/HER2-乳腺癌并不能延长iDFS。特别是在寄予厚望的高危人群上，哌柏西利也未能见显著延长。在早期乳癌的辅助治疗上，哌柏西利可谓败的彻底！这一结果还是很令人失望的。

       PALLAS研究的失败还未来得及消化完全，近日辉瑞再次公布了PENELOPE-B研究的失败噩耗。PENELOPE-B研究是一项随机、双盲、安慰剂对照的III期临床试验，共纳入1250例患者，旨在比较哌柏西利联合内分泌标准治疗较安慰剂联合内分泌标准治疗的疗效和安全性。该研究在完成新辅助化疗和肿瘤切除术后仍有浸润性疾病、存在高复发风险的HR+/HER2-早期乳腺癌患者中开展，评估了1年哌柏西利治疗联合至少5年标准辅助内分泌治疗、安慰剂联合至少5年标准辅助内分泌治疗的疗效和安全性。结果显示，研究没有达到延长iDFS的主要终点。

       CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗已在HR+/HER2-晚期乳腺癌患者中获得了令人鼓舞的生存获益，因此研究者们希冀将该方案前移，由晚期治疗推进到早期辅助治疗。此次两项哌柏西利在早期乳腺癌辅助治疗上的失败研究，不禁让人怀疑CD4/6抑制剂在早期内分泌乳癌辅助治疗中的作用， 这与在晚期乳癌中远期疗效的远远超越相差甚远，甚至在高危患者这类需要更高疗效的辅助治疗方案上也未见延长优势，问题何在？令人深思。

       参考来源：

       1. https://www.biospace.com/article/pfizer-s-ibrance-fails-to-hit-the-mark-in-phase-iii-breast-cancer-trial/；

       2. 2020ESMO;

       3. https://www.pfizer.com/news/press-release/press-release-detail/penelope-b-trial-ibrancer-palbociclib-early-breast-cancer.