HER2+乳腺癌占所有乳腺癌的20%~25%，其中约有50%的患者为HR+。随着靶向药物研发进展，HER2+乳腺癌治疗已经进入了标准的靶向治疗时代。然而，其中HR+/HER2+（即三阳乳腺癌）部分患者的治疗方案并没有统一的标准。近年来随着CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗在HR+/HER2-乳腺癌治疗上的成功应用，也为HR+/HER2+晚期乳腺癌提供了新的思路。

       近期柳叶刀发文的一项monarcHER研究，将HER2靶向与内分泌药物联合，打造靶免三联方案，为三阳乳癌患者带来了碾压传统靶化方案疗效的无化疗新型方案，一起解读一下。

       MonarcHER研究是一项多中心随机对照II期临床研究，纳入了既往至少接受2种抗HER2治疗、未接受过CDK4/6抑制剂和氟维司群治疗的晚期HR+/HER2+乳腺患者，排除未经诊治或存在中枢系统转移症状的患者。

       Abemaciclib用法：每21天的第1～21天每12小时口服150毫克；曲妥珠单抗用法：每21天每公斤体重静脉注射6毫克（首次8毫克）。氟维司群用法：第1、15、29天肌肉注射500毫克，随后每4周一次；标准化疗用法：具体方案由医师决定、根据药品说明书用药。按此前晚期乳腺癌、可测量病变和不可测量病变的全身治疗方案数量对随机分组进行分层。主要终点为研究者评定的意向治疗患者无进展生存，首先比较A组与C组，预设双侧α<0.2为显著，若结果显著，则比较B组与C组。对实际治疗患者进行安全性评定。该研究目前仍在进行长期生存随访。

       237例符合研究标准的患者按照1:1:1随机分入3组：A组，Abemaciclib（CDK4/6抑制剂）+曲妥珠单抗+氟维司群；B组，Abemaciclib+曲妥珠单抗；C组，曲妥珠单抗+化疗。主要研究终点为PFS，次要研究终点为ORR，安全性，OS，PRO和PK。

       结果，经过19.0个月的中位随访（四分位：14.7～25.1），该研究达到其主要终点。

       A组与C组相比：

       中位无进展生存显著延长2.6个月（8.3个月vs 5.7个月，95%置信区间：5.9～12.6、5.4～7.0）；

       进展或死亡风险显著减少33%（风险比：0.67，95%置信区间：0.45～1.00，P=0.051）。

       B组与C组相比：

       中位无进展生存相似（5.65个月vs 5.69个月，95%置信区间：4.2～7.2）；

       进展或死亡风险相似（风险比：0.94，95%置信区间：0.64～1.38，P=0.77）。

       发生率最高的3～4级治疗所致不良事件为中性粒细胞减少：

       A组：27%

       B组：22%

       C组：26%

       发生率最高的严重不良事件：

       A组：发热4%、腹泻3%、尿路感染3%、急性肾损伤3%；

       B组，腹泻3%、肺炎3%；

       C组：中性粒细胞减少6%、胸腔积液3%。

       MonarcHER研究结果表明，晚期HR+/HER2+乳腺癌患者在抗HER2+失败后采用Abemaciclib+曲妥珠单抗+氟维司群的治疗方案显著优于常规化疗+抗HER2治疗模式，成功挑战了传统化疗的地位，开启了内分泌联合CDK4/6抑制剂靶向治疗在HR+/HER2+治疗的新篇章。

       CDK4/6抑制剂是一种新型的选择性药物，其在G1期诱导细胞周期阻滞以阻止肿瘤进展，对包括乳腺癌在内的多种肿瘤治疗有效。CDK4/6抑制剂的发现具有里程碑意义。2001年，3位科学家因对细胞周期的关键因子（CDK和Cyclin）的研究获得当年的诺贝尔生理学及医学奖。目前已经批准上市的选择性CDK4/6抑制剂为第3代CDK4/6抑制剂，包括哌柏西利（Palbociclib）、Ribociclib和Abemaciclib。

       如今，随着肿瘤治疗水平的飞速发展，一部分肿瘤治疗已经进入"无化疗时代"。这些患者，或是使用免疫治疗（如PD-1/L1、CTLA4等），或是使用靶向药物治疗（如EGFR-TKI奥希替尼、VEGF类的仑伐替尼等），又或者是免疫+靶向联合治疗（如帕博利珠单抗+仑伐替尼、阿替利珠单抗+贝伐珠单抗等）。

       这些新兴的治疗药物与传统化疗不同，能有效的避开正常细胞，专门攻击肿瘤细胞。因此，与传统化疗相比，这些治疗药物的副作用更小，更容易被患者所接受。

       除以上列举的情况以外，还有很多治疗方案虽然目前还未获批，但也已经获得官方"突破疗法"的认定；更多的"无化疗"治疗方案的临床试验正在进行。尽管目前化疗在抗肿瘤治疗的地位仍然不可撼动，但是我们相信，在不久的将来会有越来越多无化疗的治疗方案出现，让更多的肿瘤患者避免化疗带来的痛苦，让抗肿瘤治疗变得更轻松。

       参考来源：

       1.Abemaciclib plus trastuzumab with or without fulvestrant versus trastuzumab plus standard-of-care chemotherapy in women with hormone receptor-positive, HER2-positive advanced breast cancer (monarcHER): a randomised, open-label, phase 2 trial.

       2. David A. Schaer, Richard P. Beckmann, Jack A. Dempsey, et al. The CDK4/6 Inhibitor Abemaciclib Induces a T Cell Inflamed Tumor Microenvironment and Enhances the Efficacy of PD-L1 Checkpoint Blockade[J]. Cell Reports, 2018;22:2978-2994.

       3. Cynthia X. Ma, Feng Gao, Jingqin Luo, et al. NeoPalAna: Neoadjuvant palbociclib, a cyclin-dependent kinase 4/6 inhibitor, and anastrozole for clinical stage 2 or 3 estrogen receptor positive breast cancer[J]. Clin Cancer Res, 2017; 23(15): 4055-4065.