免疫治疗PD1/PDL1单抗风靡于各个癌种， 然而，大部分肿瘤属于对PD-(L)1抑制剂不敏感的"冷肿瘤"，多项试验显示免疫单药在部分肿瘤中失败。

       目前越来越多的证据表明抗血管生成药物和PD-(L)1抑制剂具有协同作用，其机制可能是VEGF不仅能增加新生血管形成促进肿瘤生长、侵袭和转移，还具有一定的肿瘤免疫抑制作用，在免疫反应的效应阶段抑制肿瘤T细胞的功能。通过靶向阻断肿瘤微环境中的VEGF，不仅能抑制肿瘤血管的生成、肿瘤生长和肿瘤转移，而且可以激活一部分免疫细胞，使更多的免疫细胞浸润至肿瘤组织中（也就是使"冷"肿瘤变成"热"肿瘤）。PD-1抗体与VEGF阻断剂的联合疗法已在多种瘤种（如肾细胞癌、非小细胞肺癌和肝细胞癌）中显示出良好的疗效。

       抗血管生成和免疫治疗的联合疗法是康方生物创新的重要方向之一，鉴于VEGF和PD-1在肿瘤微环境中的共表达，康方生物基于独特的TETRABODY技术开发了PD-1/VEGF双抗AK112。具有四价特点的AK112可以更好地阻断PD-1与PD-L1和PD-L2的结合，同时通过靶向VEGF，抑制肿瘤血管生成、肿瘤生长和肿瘤转移。与联合疗法相比，AK112作为单一药物同时阻断这两个靶点，更特异性的在肿瘤组织局部富集，靶向阻断肿瘤局部的VEGF，解除免疫抑制的微环境，创造一个有利于PD-1发挥作用的微环境，协同抑制PD-1的功能，解除肿瘤细胞对T细胞免疫反应的抑制，发挥最大的抗肿瘤作用，一药双靶可能降低毒副作用。

       近日，康方生物发布了AK112最新的Ia期剂量爬坡临床研究，初步数据喜人：在有至少经历过一次肿瘤评估并对PD-1抑制剂不敏感或接受过PD-1抑制剂治疗的11例晚期实体瘤患者中，共有4例达到了缓解(客观缓解率(ORR)：36%), 共7例肿瘤缩小且疾病稳定(疾病控制率(DCR)：64%)。

       这表明AK112有潜力成为突破性的疗法，为PD-1抑制剂不敏感或接受过PD-1抑制剂治疗的病人带来新的希望。

       除了AK112，康方生物还有自主研发的IgG1双特异抗体--AK104，目前已获得NMPA（中国）、TGA（澳大利亚）和FDA（美国）临床试验批件，已在全球启动并展开了临床I、II期试验。

       2019年SITC会议公布，在澳洲开展的AK104 Ia期递增剂量研究中，共纳入55例经标准治疗失败的晚期实体瘤患者，接受0.2/0.5/1/2/4/6/10mg/kg 每2周1次给药。患者的中位治疗持续时间为56天。

       既往没有接受过PD-1/PD-L1治疗、给予AK104剂量≥2mg/kg且可进行疗效评估的25位患者中，有6位患者表现出部分缓解，ORR（客观缓解率）为24％（持续缓解时间范围为2+到11.1+月），DCR（疾病控制率）为44%。肿瘤缓解的患者包括三阴乳腺癌、胃癌、结直肠癌等。

       安全性方面，AK104的3级及以上治疗相关AE（不良反应）发生率只有10.9%，3级及以上免疫相关AE发生率为3.63%，患者耐受性良好。

       ESMO 2020 上公布的一项 I 期临床，用于治疗晚期间皮瘤。截至 2020 年 7 月 10 日，该项试验入组 18 名间皮瘤患者。

       初步有效性数据显示，在 15 名疗效可评估的患者中，客观缓解率 (ORR) 为 20.0%，疾病控制率(DCR) 达到 80.0%，最长缓解持续时间 (DoR) 超过 12.9 个月。1 名曾接受过抗 PD-1 治疗的病人 (6mg/kg) 疾病稳定持续时间为 7.2 个月。对于在剂量高于 1mg/kg 的受试者中，9 个月的无进展生存率为 54.5%。

       安全性数据显示，AK104 安全可耐受， 显示出优于抗 PD-1+CTLA-4 联合治疗的安全性。大多数治疗相关不良事件 （TRAE） 为 1-2 级，仅 3 名 (16.7%) 患者出现 3 级以上 TRAE（发热、1型糖尿病及输注相关反应）。未出现治疗相关死亡事件, 未出现任何级别的腹泻或结肠炎。

       根据康方生物官网披露的管线进展，目前 AK104 用于 2/3 线宫颈癌治疗。

       国内双抗研发现状

       国内在研的双抗药物中，PD-1/PD-L1 是主流靶点，不计引进项目就有 14 个 PD-1/PD-L1 国产双抗品种在研；其次热门的双抗靶点还包括 CD3、CTLA4、HER2 等。

       目前，全球免疫双抗类药物研究火热，不同靶点的双抗药物都在研发中。期待这些新药未来能把肿瘤治疗再推向另一巅峰，开创出全新的高效治疗时代！

       参考来源：

       1.Combinational Immunotherapy for Hepatocellular Carcinoma: Radiotherapy, Immune Checkpoint Blockade and Beyond；

       2.https://med.sina.cn/article_detail_103_1_80917.html;

       3.https://www.akesobio.com/cn/rd-and-science/pipelines/.