爆发于2019年末的新冠疫情，在折腾近一年后，目前在欧美等国家还在持续蔓延。虽然中国政府和民众通过积极工作，对于新冠疫情进行了有力控制，很多行业和工作还是受到了一定程度的影响。

       对于制药行业检查并评估其对GMP法规的遵守程度，是确保药品质量和民众安全的一项关键措施。但是由于新冠疫情的影响，欧美药政部门对于本国制药企业和境外制药企业的检查，都受到了很大影响。为了应对这种挑战，FDA、WHO和EU 都积极探索远程审计和评估的措施和手段。在经过近一年的探索后，这些工作逐步走上正轨，并积累了一定的经验。虽然中国国家药监局对于境内制药企业的检查受到影响较小，但是中国国家药监局对于境外企业的审计，也因为疫情和各国防疫政策的限制而大受影响。今天将EMA发布的远程审计指南《Guidance related to GMP/GDP and PMF distant assessments》进行解读和介绍，希望为中国药政部门提供借鉴，也可以为国内制药企业审计供应商提供借鉴。

       这份文件是EMA发布的，分为两部分。其中A部分是GMP/GDP distant assessment guidance，B部分是PMF distant assessment guidance。为了便于读者阅读，文章中编号采用原指南编号。

       A部分-GMP/GDP远程评估指南

       1. 简介和范围

       1.1 简介

       在诸如COVID-19大流行等国家或国际危机期间，由于多种原因（例如旅行限制，健康风险或地方或国家主管部门发布的其他限制/指南），可能无法进行现场GMP / GDP检查。 在这种情况下，也不能豁免药品制造商、进口商和分销商遵守GMP / GDP的责任和义务，监督机构对合规性的持续核查对于确保保护公众健康非常重要。

       在这种情况下，考虑到国家和欧洲立法，远程评估可以作为确定遵守GMP / GDP原则和准则的合适方法，并且本文件旨在为检查人员提供进行远程评估细节方面的补充指南和要点。

       如果成员国决定在当前的COVID-19大流行之外使用本指南，则应告知实施工作组（IWG）。

       1.2 范围

       在本指南中，"远程评估"的定义如下："欧盟主管当局的官员根据文件和谈话对现场是否符合欧盟GMP / GDP进行评估，并由技术支持，以进行沟通，访问系统，共享和审阅文件及其他信息，而无需检查员实际出现在进行评估活动的现场以及通常进行检查的地点。"

       本指南适用于欧盟/欧洲经济区的制造商，进口商，分销商和质量控制实验室，以及第三方的制造商和质量控制实验室，并且与人用药品、兽药，研究性药品和活性物质有关。

       本指南不适用于危机情况以外的现场检查或代替现场检查。

       2. 计划/可行性评估

       2.1 生产地点/剂型注意事项

       可以考虑对所有类型的检查进行必要的远程评估，并可以在仔细就事论事地评估之后，针对所有类型的现场和剂型进行评估，并考虑到生产活动和相关产品的重要性 。

       在远程评估后，如情况允许，应进行现场检查； 安排应基于风险管理原则，并且应优先考虑从未经过EEA检查机构或MRA合作伙伴机构现场检查的现场以及无菌生产工艺。

       2.2 CHMP / CVMP要求并由EMA协调的远程评估

       监管机构和检查机构（如不同）与EMA，应根据远程评估是否适当和可行做出逐案决策。 对于批准前的远程评估，还应告知审评报告员，并且应考虑产品的重要性。

       远程评估应遵循CHMP或CVMP分别要求的用于协调，准备和实施GMP检查的适用程序，并应考虑本指南。

       如果认为进行或继续进行远程评估不可行，则检查组应立即将此通知EMA，并应与EMA产品团队和报告员一起确定每种情况下最合适的行动方案（例如调整程序时间表，以便在解除限制时进行现场检查）。

       2.3 由成员国协调的远程评估

       各个国家主管部门（NCA）可以根据情况确定是否需要或适于对其国家检查计划中的现场进行远程评估。

       2.4 IT和其他实际考虑

       决定进行远程评估后，应尽早与现场联系以确定可行性。 尽管可以设想，制造商，进口商和分销商通常具有支持远程评估的必要资源和IT能力，但是为了确定远程评估的范围并确保远程评估是对所需领域进行评估的合适方法，以便就GMP/GDP的符合性做出决定。 至少应考虑以下内容：

       o 使用适当的平台来及时提供诸如大型电子文档之类的数据（例如，访问安全的云服务器或使用Eudralink或其他安全的NCA平台）。

       o 使用电话会议/电视会议或其他方式可以与公司人员和主题专家（SME）进行实时讨论。

       o 实时共享显示现场使用的计算机系统屏幕的功能，或为检查员提供对计算机系统的远程（只读）访问的可行性。

       o 提供实时摄像机镜头或录像（例如智能眼镜，移动摄像机，无人驾驶飞机或就位的摄像机），以允许远程审查生产操作，设备，设施和相关文档（如日志）（如果适用）。

       o 现场的时区和检查员的位置。

       o 现场的语言问题。检查员可能需要使用翻译来参与部分或全部远程检查。

       这些考虑的结果可能会突出显示进行远程评估的现场或检查机构是否需要任何其他资源。

       最好由现场托管和管理通信平台并考虑其安全要求。 如果现场不具备或无法获得适当的功能，则检查机构可以考虑托管通信平台。

       最佳通信平台的示例可以包括以下内容：

       o 具有以下功能的实时视频会议平台：

       ---分组讨论室/会议，以促进不同检查员和现场之间的单独讨论渠道。 ---屏幕共享以显示现场应用程序/电子系统。

       o 可以连接到视频会议平台的智能眼镜或其他移动摄像机，以提供生产操作，设施和设备的实时录像。

       o 访问安全的云服务器以共享文档。

       2.5 受限的现场检查

       根据当时的情况，有可能对EEA中的生产场地进行受限的现场检查。只有在符合当地或国家当局当时发布的旅行限制政策、卫生措施和其他限制/指导，并应与现场讨论的情况下，才会给与考虑。检查可以包括对相关文档的远程评估，以及对生产操作、设施和设备的受限现场检查。 现场检查和远程评估应视为同一检查的一部分。 检查结束，应该提供一份检验报告和检验结果（例如GMP证书）。

       2.6 远程评估时长

       在确定远程评估所需的范围和持续时间时，应适当考虑到欧盟程序的原则：基于风险的药品生产商检查计划模型和GDP检查程序（人用药品）。

       与同等的现场检查相比，还应考虑与远程评估相关的实用性和潜在挑战，并且可能导致更长的持续时间。 应考虑到沟通过程耗时问题、现场时区和语言以及检查员的位置等方面。

       3. 准备

       检查员应根据药品生产商或进口商检查欧盟程序和 GDP检查程序（人用药品），为远程评估做好充分的准备，并使自己熟悉要检查的现场。

       3.1 远程评估计划

       建议以类似于现场检查的方式起草计划，列出每个检查员要检查的现场区域。 还建议与现场共享计划和时间表的相关部分，以促进远程评估的顺利进行，并确保现场主题专家（SME）随时在场来迎接检查。

       3.2 远程评估通知

       应当按照现场检查的标准时间表，将进行远程评估的通知提供给现场企业。 为了防止在远程评估期间出现任何延误，应考虑要求在远程评估之前向检查员提供文件的电子副本和(或)文件清单，或至少在远程评估开始时就提供审查之用。

       3.3 远程评估的沟通过程

       在远程评估之前，应确定向检查员提供文件和其他信息的电子副本的通信平台和过程，并与现场达成协议。 应考虑前面部分列出的IT和其他实际考虑这一段中列出的项目。

       如果检查人员和现场的时区存在显著差异，则现场人员可能不会一直实时响应检查人员的询问。 在这些情况下，当现场人员不在线时，检查员应确保他们获得足够的文档用于复审，并且在查询文档时应记录相关的查询。 在这种情况下，应努力确保每天至少有足够的重叠时间来实时进行讨论。

       如果检查员在不同的地方，则还应确定检查员之间的沟通过程。 为了避免重复审核或文件请求，应考虑使检查组的所有成员都可以看到所有文件请求和其他信息。

       建议在开始进行远程评估之前先对通信平台进行测试，以验证其功能。 如果可能的话，IT支持人员应随时准备对远程评估中可能出现的任何IT问题做出配合和支持。 现场还应注意，如果在远程评估期间向检查员提供文件的电子副本有任何意外的延误，应立即通知检查员。

       4. 实施

       4.1 首次会议

       远程评估首次会议应通过视频会议，电话会议或其他方式。 检查员除了要涵盖药品生产商或进口商检查欧盟程序和 GDP检查程序（人用药品）中列出的相关项目外，还应考虑包括以下内容：

       o 交流过程和远程评估计划/时间表的简要概述。

       o 检查员对远程评估的任何视频/音频记录应由现场和检查员商定。如果远程评估的一部分将被记录下来，则应使该检查现场有机会根据当地的任何相关法规，适当通知可能出现在此类录像中的任何人员。

       4.2 远程评估的实施

       应考虑药品生产商或进口商接收检查的欧盟程序、协调确认第三方国家制造商GMP符合状态的程序大纲和 GDP检查程序（人用药品），评估是否符合GMP / GDP以及适用的授权条款和条件。

       如果通过使用摄像机或录像带对生产操作、设施和设备进行远程评估，如果有相关的现场示意图、图纸和/或工艺流程图可供参考，可能会对检查人员的定位有帮助。

       为了便于远程评估的顺利进行，检查员可以在每天结束时考虑将第二天要检查的文件通知现场，以便为扫描和提供所需文件提供足够的准备时间。 当检查员检查新主题（例如偏差，工艺验证等）时，及时将其传达给现场也可能会有所帮助。

       检查员应根据现场检查在要检查的文件上记录注释。 收到的相关文档、电子邮件和其他信息应按要求安全地保存或删除。

       4.3 末次会议

       远程评估末次会应通过视频会议、电话会议或其他方式，并应涵盖药品生产商或进口商接收检查的欧盟程序和GDP检查程序（人用药品）中所列的相关项目。

       5. 远程评估之后的活动

       5.1 远程评估报告

       远程评估报告应按照GMP / GDP检查报告的欧盟格式编写。 报告的相关部分应包括适当的说明，以明确进行了远程评估，并指出是否对设施的现场情况进行了评估以及所使用的方法。

       5.2 GMP / GDP认证

       如果远程评估的结果是肯定的，则应签发GMP / GDP证书。 对于GMP远程评估，证书上的"检查类型"应标示"远程评估"。 如果进行的是前面部分所提到的受限现场检查，则证书上的检查类型应反映现场检查的内容，并可能包含澄清说明，以表明部分检查是作为远程评估进行的。

       应使用现有的基于风险的监管原则来确定在进行远程评估后签发的GMP / GDP证书的有效期限。

       5.3 严重的GMP / GDP不符合项

       对于药品生产新场所，包括EMA要求的批准前的远程评估，如果在远程评估期间发现任何关键缺陷，则应暂停相关申请，直到可以进行现场检查为止。

       对于其他类型的远程评估，如果在远程评估过程中发现任何关键缺陷，则应遵循现有的现场检查流程，并在适用时发布不符合声明。

       5.4 后续检查的计划

       一旦情况允许应进行现场检查。 在推荐下一次检查间隔、检查范围、检查时间和检查员人数时，应使用恰当的欧盟程序：基于风险的药品生产商检查计划和GDP检查程序（人用药品）的原则。 可将远程评估作为建议减少下一次现场检查时间间隔的过渡检查。 还可以考虑以下项目：

       o 剂型/活性物质/生产工艺的风险性和复杂性。

       o 企业的合规历史记录。

       o 远程评估的类型（例如远程评估的原因或支持新产品或类型申请的远程评估）。

       o 上次检查的日期。

       B部分-血浆主文件(PMF)远程评估指南

       1. 简介与范围

       1.1 简介

       在COVID-19大流行期间，由于多种原因，可能无法对血浆收集点进行现场PMF检查；例如在国家边界内和国家之间的旅行限制政策、健康风险或当地或国家当局发布的其他限制措施/指南。

       在这些情况下，不会免除血液采集机构遵守GMP / GP的义务和责任，并且监管机构对合规性的持续确认对于确保保护公众健康以及因此获得基本药物是至关重要的。

       本文档提供了对由母公司/血液机构运营的新血浆收集中心进行远程评估的指南，该中心已经管理了COVID-19大流行期间制造商PMF中包括的其他中心，以确定该中心是否符合GMP。 此外，应在情况允许的情况下尽快进行现场检查。

       远程评估应考虑到使用远程过程带来的限制，并认识到这种远程过程不能完全替代现场检查。

       本文件旨在概述PMF血浆采集中心的远程评估的要求和特点，概述在此背景下准备、实施和报告阶段要考虑的要点。

       1.2 范围

       通常，血液机构可以使用适当的技术/平台、电子系统和虚拟工作环境，以促进远程人员的沟通。 这些可以在进行远程评估时启用适当的通信设置。 在这种情况下，远程评估可以作为确定是否符合GMP 原则和准则的合适方法。

       本文档旨在为在COVID-19大流行期间进行远程评估提供指导。 它适用于由母公司/血液机构运营的新血浆收集中心，该中心已经管理了制造商PMF中包含的其他中心。 对于先前已检查过且可能已采取控制措施的中心，可以按照EMA建议EMA/INS/GMP/534269/2018《检验和控制措施的应用》执行另一种控制措施，或进行远程评估，以延长COVID-19大流行期间的重新检查的时间范围。

       本指南不能在正常情况下使用或代替根据现有指南进行的现场检查。

       2. 计划/可行性评估

       与现场检查相比，远程评估的准备工作要困难得多。 在请求进行远程评估后，应及时传达远程评估的预期范围。

       远程评估的可行性将需要由检查团队进行评估（例如被检查者是否满足技术要求，例如提供对电子系统的远程（只读）访问，并保持与检查员的通信和支持）。 被检查者应按照检查员的要求提供详细信息，以便进行可行性评估。 在这种情况下，还应考虑采取适当的缓解策略（例如通信不良或系统性能中断/不佳）。

       与同等的现场检查相比，与远程评估相关的实用性和潜在挑战可能会导致更长的持续时间。 除了沟通过程外，还应考虑公司时区、语言和检查小组的地点等方面外。 在确定远程评估所需的范围和持续时间时，应考虑EMA检查指南和控制措施的应用原则，以促进血浆主文件（PMF）认证系统内的基于风险的现场检查计划。

       2.1 CHMP要求并由EMA协调的远程评估

       检查方应与EMA一起根据远程评估是否适当和可行，并根据具体情况作出决策。

       远程评估应遵循CHMP要求的用于协调、准备和进行PMF检查的适用程序，并应考虑本指南。 与现场检查的过程类似，可以将一个PMF号码所涵盖的多个现场作为一个整体，以进行远程评估。 检查机构和EMA应商定程序时间表，并考虑到进行分组的远程评估可能需要比通常进行现场检查更长的时间。

       如果认为进行或继续进行远程评估不可行，则检查组应立即将此通知EMA，并应在每种情况下与PMF协调员一起确定最合适的措施（例如调整检查时间表，以便在限制解除后进行现场检查）。 还应告知PMF持有人。

       2.2 由成员国协调的远程评估

       在COVID-19流行期间，各个国家主管部门（NCA）可以根据情况确定是否需要或适于对其国家检查计划中的场地进行远程评估。

       2.3 IT和其他实际考虑

       一个组织要支持远程评估可能会面临许多挑战。 评估被检查方是否具有必要的资源和IT能力以支持被审计总部和血浆收集/工艺处理现场的远程评估，这是至关重要的。 为了确保远程评估是一种适当的措施，需要考虑许多实际项目。 应考虑以下项目：

       o 使用电话会议/视频会议或其他方式可以与现场人员进行实时讨论，尤其是在血浆采集现场。

       o 实时共享显示现场使用的计算机系统的屏幕的功能，或提供对检查员的计算机系统（特别是在收集点）进行远程（只读）访问的功能。

       o 使用适当的平台来及时提供大型电子文档（例如访问安全的云服务器或使用Eudralink或其他安全的NCA平台）。 用于共享和传递信息的方法应符合适当的安全标准以及检查机构和现场的IT策略，尤其是用于交换高度机密的捐赠者信息时。

       o 检查小组成员之间的沟通过程要畅通，尤其是不在同一地点时。

       o 现场的时区和检查员的位置。

       o 现场的语言问题。检查员可能需要使用翻译来进行部分或全部远程检查。

       这些考虑的结果可能会引发高度关注进行远程评估的现场或检查机构是否需要任何其他资源。

       最好由现场主持和管理通信平台并考虑其安全要求。 如果现场不具备或无法获得适当的功能，则检查机构可以考虑主持通信平台。

       最佳通信平台的示例可以包括以下内容：

       o 具有以下功能的实时视频会议平台：

       ---分组讨论室/会议，以促进不同检查员和现场之间的单独讨论渠道。 ---屏幕共享以显示现场应用程序/电子系统。

       o 依照检查和现场的IT策略访问云服务器和其他安全平台，以共享文档，包括高度机密的捐助者信息。

       o 如果存在声音干扰，则应考虑使用聊天/即时消息平台。

       3. 准备

       检查人员应对远程评估进行充分准备，并在考虑现有指南的情况下熟悉要检查的现场。

       与现场检查的检查计划相似的计划，概况了检查小组的每个成员要检查的站点区域，可以促进远程评估的顺利进行，并确保现场代表在现场随时支持检查。

       3.1 远程评估通知

       应当按照现场检查的标准时间表，将进行远程评估的通知告知现场。 为了防止在远程评估期间出现任何延误，应考虑要求在远程评估之前向检查员提供文件的电子副本和(或)文件清单，或至少在远程评估开始时就提供审查之用。

       应当告知，在情况允许的情况下，除了进行远程评估外，还需要进行后续的现场检查。

       3.2 远程评估议程

       与现场检查类似的详细议程应提前提交被检查方。 议程应列出所有（计划的）会议和需要安排的项目的预期时间段，以促进远程评估的顺利进行并确保在要求的时间有相关的现场代表在场。

       3.3 远程评估的沟通过程

       在远程评估之前，应确定向检查员提供文件和其他信息的电子副本的通信平台和过程，并与现场达成协议。 应考虑前面部分列出的IT和其他实际考虑。

       每天检查的时间应在检查员和被检查者之间达成一致，特别是如果检查员和现场所在时区存在显著差异时，并且应遵守双方的程序。 被检查方应指派一名联络人，以在远程评估期间协调和管理其他请求和接受查询。

       如果检查员在不同的地方，则还应确定检查员之间的沟通过程是否顺畅。 为了避免重复审核或文件请求，应考虑使检查组的所有成员都可以看到所有文件请求和其他信息。

       建议在开始进行远程评估之前先对通信平台进行测试，以验证其功能。 如果可能的话，IT支持人员应随时准备对远程评估中可能出现的任何IT问题做出配合和支持。 现场还应注意，如果在远程评估期间向检查员提供文件的电子副本有任何意外的延误，应立即通知检查员。

       4. 实施

       4.1 首次会议

       远程评估首次会议应通过视频会议、电话会议或其他方式。 检查员除了要考虑现有指南中所列的相关条款，还应考虑包括以下内容：

       o 远程评估设置的特殊性，以便所有参与方都能理解范围和后勤管理。

       o 交流过程的简要概述。

       o 被检查方应提供首次会议的与会者名单

       o 远程评估的视频/音频录制的功能如果被禁止。 如有必要，应保证检查人员获得建筑物、房间和设备的照片。 这应附在远程评估报告中。

       4.2 远程评估实施

       应考虑使用现有指南的相关要素，以评估其对GMP 以及血浆主文件（PMF）条款和条件的符合情况。

       远程评估的重要组成部分包括会谈，检查员在议程中要求的与主题相关的介绍资料（由检查员进行）和文件审查。 在使用用于数据管理的电子系统的情况下，必须具有对这些系统的远程（只读）访问权限。

       为了便于远程评估的顺利进行，检查员可以在每天结束时考虑将第二天要检查的文件通知现场，以便为扫描和提供所需文件提供足够的准备时间。 当检查员检查新主题（例如偏差，工艺验证等）时，及时将其传达给现场也可能会有所帮助。

       4.3 末次会议

       远程评估末次会议应涵盖现有指南中的相关条款。还应告知，在情况允许的情况下，还需要进行额外的现场检查。

       5. 远程评估之后的活动

       5.1 远程评估报告

       远期评估报告应按照GMP/GDP检查报告的欧盟格式编写。 报告的相关部分应包括适当的说明，以明确进行了远程评估，并指出是否对设施的现场情况进行了评估以及所使用的方法。

       5.2 下次检查的声明（SONI）

       如果远程评估的结果令人满意，则应考虑EMA指南对检查和控制措施的应用，发布下次检查声明（SONI），以促进基于风险的血浆主文件（PMF）认证系统中现场的检查计划，并说明建议的下次检查日期。证书上的主题应注明远程评估并增加在情况允许的情况下尽快恢复现场检查的澄清说明，以及指明任何例外情况。

       解析

       从上面EMA远程评估/审计指南看，这份指南解释了EMA对于制药企业和血浆采集中心远程审计的一些特点：

       特点1：远程审计/评估程序在疫情期间可以代替现场审计，但是在非疫情蔓延期，不能代替现场审计。

       特点2：为了准备和实施远程审计，预先准备很重要。

       特点3：良好的技术支持很重要，不管是针对制药企业的检查，还是针对血浆采集中心，指南都重点描述的IT要求。

       特点4：要重视企业商业机密的保密工作。

       特点5：检查结果要明晰，针对不同检查结果，采取措施要清晰。而且检查结果要注明远程审计字样，便于其他机构采用时，做出准确判断。

       总之，通过上述详细分析和讨论，可以知悉欧盟为了确保药品质量，已经积累了足够经验并会陆续开展规范的远程审计。对于2021年度可能会接受远程审计的企业，应该积极准备，以应对欧美远程检查。同时，也希望中国药政部门积极借鉴，对于境外企业的审计，采用逐步规范和有效的远程审计方式。       

       作者简介：zhulikou431，高级工程师、PDA会员、ISPE会员、ECA会员、PQRI会员、资深无菌GMP专家，在无菌工艺开发和验证、药品研发和注册、CTD文件撰写和审核、法规审计、国际认证、国际注册、质量体系建设与维护领域，以及无菌检验、环境监控等领域皆具有较深造诣。近几年开始着力关注制药宏观领域趋势分析和制药企业并购项目的风险管理工作。