由日本小林化工事件谈防范交叉污染风险的重要性

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作者：zhulikou431 来源：zhulikou431

2020-12-16

小林化工所发生的交叉污染事件，是制药行业在2020年发生的一起严重违反GMP和操作规程的药害事件，也再次给各国制药界敲响了警钟：任何时候，不要对于生产管理荒于管理；任何时候，不要对交叉污染风险无动于衷。

近期，媒体所关注的日本小林化工交叉污染事件，再次给制药界敲响了警钟。由于媒体多有报道，这里只是简单描述事件经过：小林化工是日本福井县的一家制药公司，主要生产治疗脚癣等的药品，此次事件涉及的产品为伊曲康唑片，在生产的过程中混入了睡眠诱导剂成分"利马扎封盐酸盐水合物"，目前已导致1名服用了该处方药的患者10日死亡，133起意识消失和记忆丧失等症状。其中，确认住院（含已出院）的有34起，疑似受服药影响的汽车等驾驶事故共有16起。现该企业对超过9万片的伊曲康唑片进行自主召回，同时也对其他规格的伊曲康唑片进行了召回。

根据上面所引用的各媒体报道的信息，小林化工所发生的交叉污染事件，是制药行业在2020年发生的一起严重违反GMP和操作规程的药害事件，也再次给各国制药界敲响了警钟：任何时候，不要对于生产管理荒于管理；任何时候，不要对交叉污染风险无动于衷。

1962年在美国诞生的药品生产质量规范制度（简称GMP）是制药行业用于规范管理、防范污染风险、交叉污染风险和人为差错的一项重要规范。自GMP制度诞生以来，迅速被各国制药行业和监管部门所重视，并逐步成为制药行业的强制规范和基本准则。

中国自1998年开始有别于过去落后的药政体系的建设，其中一项重要制度就是强制执行GMP（1998版）。随着法规不断发展和完善，又在2011年3月实施了修订后的GMP（2010年修订版）。这些规范和制度的强制实施，毫无疑问对于提高中国制药行业规范水平，保证药品质量、降低用药风险发挥了巨大作用。

例如，中国GMP（2010年修订版）对于污染和交叉污染有明确的规定：

章节条款	内容
第三条	本规范作为质量管理体系的一部分，是药品生产管理和质量控制的基本要求，旨在最大限度地降低药品生产过程中污染、交叉污染以及混淆、差错等风险，确保持续稳定地生产出符合预定用途和注册要求的药品。
第二十九条	所有人员都应当接受卫生要求的培训，企业应当建立人员卫生操作规程，最大限度地降低人员对药品生产造成污染的风险。
第三十八条	厂房的选址、设计、布局、建造、改造和维护必须符合药品生产要求，应当能够最大限度地避免污染、交叉污染、混淆和差错，便于清洁、操作和维护。
第三十九条	应当根据厂房及生产防护措施综合考虑选址，厂房所处的环境应当能够最大限度地降低物料或产品遭受污染的风险。
第四十六条	为降低污染和交叉污染的风险，厂房、生产设施和设备应当根据所生产药品的特性、工艺流程及相应洁净度级别要求合理设计、布局和使用，并符合下列要求：（一）应当综合考虑药品的特性、工艺和预定用途等因素，确定厂房、生产设施和设备多产品共用的可行性，并有相应评估报告；（二）生产特殊性质的药品，如高致敏性药品（如青霉素类）或生物制品（如卡介苗或其他用活性微生物制备而成的药品），必须采用专用和独立的厂房、生产设施和设备。青霉素类药品产尘量大的操作区域应当保持相对负压，排至室外的废气应当经过净化处理并符合要求，排风口应当远离其他空气净化系统的进风口；（三）生产β-内酰胺结构类药品、性激素类避孕药品必须使用专用设施（如独立的空气净化系统）和设备，并与其他药品生产区严格分开；（四）生产某些激素类、细胞**类、高活性化学药品应当使用专用设施（如独立的空气净化系统）和设备；特殊情况下，如采取特别防护措施并经过必要的验证，上述药品制剂则可通过阶段性生产方式共用同一生产设施和设备；（五）用于上述第（二）、（三）、（四）项的空气净化系统，其排风应当经过净化处理；（六）药品生产厂房不得用于生产对药品质量有不利影响的非药用产品。

从上面这些条款可以看出，为了在规避生产环节、内包装环节和外包装环节的交叉污染和混淆的风险，法规从厂区选址、人员培训、卫生管理、洁净空调系统设计等方面进行了多项规定，以规避交叉污染的风险发生。

尽管各国GMP都对污染和交叉污染进行了类似规定，但是为了指导制药行业对各类交叉污染进行更强有力的管控，各国药政部门还出台了很多技术指南，为制药行业提供技术指导。

发布机构	指南名称
EMA	《Guideline on setting health based exposure limits for use in risk identification in the manufacture of different medicinal products in shared facilities》
EMA	《Questions and answers on implementation of risk-based prevention of cross-contamination in production and ‘Guideline on setting health-based exposure limits for use in risk identification in the manufacture of different medicinal products in shared facilities’》
PIC/S	《INSPECTION OF HEALTH BASED EXPOSURE LIMIT (HBEL) ASSESSMENTS AND USE IN QUALITY RISK MANAGEMENT》
PIC/S	《QUESTIONS AND ANSWERS ON IMPLEMENTATION OF RISK-BASED PREVENTION OF CROSS- CONTAMINATION IN PRODUCTION AND ‘GUIDELINE ON SETTING HEALTH-BASED EXPOSURE LIMITS FOR USE IN RISK IDENTIFICATION IN THE MANUFACTURE OF DIFFERENT MEDICINAL PRODUCTS IN SHARED FACILITIES’》
FDA	《Non-Penicillin Beta-Lactam Drugs: A CGMP Framework for Preventing Cross Contamination》

为了让更多行业同仁重视药品生产管理，并强化对污染和交叉污染风险的防控力度，下面汇总一下制药行业曾经发生的交叉污染事件，希望各位同仁保持警惕、警钟长鸣。

发生时间	涉及企业	主要情况
2006年	齐齐哈尔第二制药厂	齐齐哈尔第二制药有限公司生产的“亮菌甲素注射液”导致患者死亡的事件。经过调查发现，企业私自替换辅料，采用二甘醇代替了丙二醇。
2007年	上海华联制药厂	对上海医药集团有限公司华联制药厂生产的鞘内注射用甲氨蝶呤和阿糖胞苷的药物损害事件的原因进行了调查，发现是因为在生产过程中，现场操作人员将硫酸长春新碱混入这两种药品，导致了多个批次的药品被污染。
2019年8月	西班牙Farma-QuímicaSurSL	16名孩童服用的药物是奥美拉唑（口服胃肠剂），用药后，患者均出现不适症状，脸部长出大量毛发，被确诊为多毛症（俗称“狼人综合症”）。据查，药品内含有的米诺地尔成分，有减缓掉发、秃发，促进毛发再生的作用。
2019年11月	甘肃兰州的中牧兰州生物药厂	在兽用布鲁氏菌**生产过程中使用过期消毒剂，致使生产发酵罐废气排放灭菌不彻底，携带含菌发酵液的废气形成含菌气溶胶，生产时段该区域主风向为东南风，兰兽研处在中牧兰州生物药厂的下风向，人体吸入或粘膜接触产生抗体阳性，造成兰兽研发生布鲁氏菌抗体阳性事件。

从上面这些触目惊心的案例可以看出，每次药害事件的发生，都和涉案企业管理混乱、没有严格遵守GMP和公司内部管理制度有关。随着新版《药品管理法》的修订和实施，政府和药监部门对于各类药品违反案件处罚会更加坚决和迅速；希望各位制药同仁始终把药品质量、患者安全放在工作第一位，时刻绷紧质量管理和风险防范的这根弦，避免发生和小林化工事件类似的悲剧。

参考文献

1- NMPA资料

2- EMA资料

3- PIC/S资料

4- 西班牙药政官网信息

作者简介：zhulikou431，高级工程师、PDA会员、ISPE会员、ECA会员、PQRI会员、资深无菌GMP专家，在无菌工艺开发和验证、药品研发和注册、CTD文件撰写和审核、法规审计、国际认证、国际注册、质量体系建设与维护领域，以及无菌检验、环境监控等领域皆具有较深造诣。近几年开始着力关注制药宏观领域趋势分析和制药企业并购项目的风险管理工作。

zhulikou431

高级工程师、PDA会员、ISPE会员、ECA会员、PQRI会员、资深无菌GMP专家，在无菌工艺开发和验证、药品研发和注册、CTD文件撰写和审核、法规审计、国际认证、国际注册、质量体系建设与维护领域，以及无菌检验、环境监控等领域皆具有较深造诣。近几年开始着力关注制药宏观领域趋势分析和制药企业并购项目的风险管理工作。

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