转眼间又到了年末，2020年是不平凡的一年，这一年很多学术会议首次以线上形式举行，但这并没有阻挡科研工作者和医务人员的热情，肺癌领域迎来了数据爆发披露，带来了全球的学术热潮。为了便于大家学习，笔者盘点了本年度肺癌领域重磅研究，希望对大家有所帮助。

       靶向治疗

       ADAURA研究

       9月20日，《新英格兰医学杂志》（NEJM）发布了ADAURA III期研究结果，引起全球肺癌领域专家的关注。该研究是一项随机双盲、全球性、安慰剂对照的III期临床研究，旨在评估IB-IIIA期EGFR敏感突变NSCLC患者手术完全切除±辅助化疗后，分别接受奥希替尼（n=339）和安慰剂（n=343）辅助治疗（3年）的疗效和安全性。主要终点为研究者评估II-IIIA期患者的无病生存期（DFS）。

       结果显示，在470例II-IIIA期患者中，两组DFS中位随访时间分别为22.1个月和14.9个月时，与安慰剂相比，奥希替尼使II-IIIA期患者的中位DFS显著延长，两组的中位DFS分别为未达到和19.6个月（P＜0.001，HR=0.17），降低了83%的疾病复发或死亡风险。

       总人群（IB-IIIA，682例）中，奥希替尼组的中位DFS同样显著优于安慰剂组，分别为未达到和27.5个月（HR=0.20，P＜0.001）。两组的2年DFS率分别为89% vs 52%.

       亚组分析显示，奥希替尼辅助治疗可以为不同特征患者带来DFS的显著获益。所有分期患者均有显著的DFS获益，其中IIIA期患者的获益最为显著，DFS HR为0.12。无论是否使用过辅助化疗，均能从后续辅助奥希替尼中获益，其中既往接受过辅助化疗的患者获益更为显著，DFS HR达到0.16。

       在总人群中，奥希替尼组和安慰剂组分别有7%（23/339）和18%（61/343）患者发生局部复发（仅局部复发），分别有4%（14/339）和28%（96/343）患者发生远处复发（仅远处或远处伴随局部复发）。

       两组中，分别有2%和11%患者发生中枢神经系统（CNS）相关疾病复发或死亡，分别有1%和10%患者发生CNS复发。两组中，无CNS相关疾病患者的24个月存活率为98%和85%（HR=0.18），这提示，奥希替尼使降低82%的CNS疾病复发或死亡风险，两组的中位CNS无疾病生存期分别为未达到和48.2个月。

       因此，在临床实践中，II-IIIA期EGFR突变患者在术后是可以推荐用奥希替尼作为辅助治疗的方案。

       ALEX研究

       ALK靶点具有"钻石突变"之称，在今年，二代、三代ALK-TKI都取得不少重磅进展。其中，二代ALK-TKI阿来替尼今年公布了ALEX研究的5年OS结果。

       ALEX研究是一项全球多中心、随机、开放标签的Ⅲ期研究，头对头比较了阿来替尼和克唑替尼一线治疗晚期ALK阳性NSCLC患者的疗效。

       研究结果显示，阿来替尼组和克唑替尼组的中位随访时间分别为37.8个月和23.0个月，主要终点分析：研究者评估的中位PFS分别为34.8个月（95%CI:17.7个月～NR）和10.9个月（95%CI:9.1个月～12.9个月），阿来替尼组降低57%疾病进展或死亡风险（HR=0.43，95%CI:0.32～0.58；P＜0.0001）。阿来替尼组53.3%的患者发生疾病进展事件，而克唑替尼组则为80.8%。

       亚组分析显示，对于基线合并CNS转移的患者，阿来替尼组（n=64）和克唑替尼组（n=58）的中位为PFS分别为25.4个月和7.4个月（HR=0.37，95%CI:0.23～0.58）；而对于基线无CNS转移的患者，两组中位PFS分别为38.6个月和14.8个月（HR=0.46，95%CI:0.31～0.68）。不论患者是否存在基线脑转移，相比克唑替尼组，阿来替尼组有更多患者未出现疾病进展，46.4%的患者在3年中未出现疾病进展，克唑替尼组只有13.5%患者在3年中未出现疾病进展。

       两组的OS数据仍未成熟，但相比克唑替尼组，阿来替尼组降低了31%的死亡风险（HR=0.69，95%CI:0.47～1.02）。对于基线有CNS转移的患者，阿来替尼组降低了40%的死亡风险（HR=0.60，95%CI:0.34～1.05）；而基线无CNS转移患者，阿来替尼组同样具有优势，降低23%的死亡风险（HR=0.77，95%CI:0.45～1.32）。4年的OS率，阿来替尼组高达64.5%（95%CI:55.6%～73.4%），而克唑替尼组为52.2%（95%CI:42.6%～64.8%）。

       尽管目前OS数据仍未成熟，但可以看到，阿来替尼具有延长OS的趋势。

       ASCEND系列研究

       ASCEND系列研究奠定了塞瑞替尼在ALK通路治疗中不可替代的地位，同时也揭示了不同剂量给药与副作用、药物疗效之间千丝万缕关联的故事。

       ASCEND-1为一项开放标签的Ⅰ期研究, 塞瑞替尼通过该临床研究即获得美国FDA批准上市，获批给药剂量为750mg QD空腹。值得注意的是，在ASCEND-1中即发现，塞瑞替尼在亚洲人群中的疗效更为出色，这与塞瑞替尼在亚洲人群中血药浓度更高有关。尽管塞瑞替尼展示了喜人的疗效，但是750mg QD空腹服用带来的胃肠道不良反应依旧是一个巨大的挑战。很大比例的塞瑞替尼受试者在临床试验过程中出现了治疗相关的不良事件。

       塞瑞替尼750mg空腹的给药方式导致患者对药物的耐受性差，那可否通过剂量的调整来控制其不良反应呢？ASCEND-8临床试验给出了答案。

       ASCEND-8研究头对头比较了塞瑞替尼450mg随餐组和750mg空腹组的疗效和安全性。结果显示，450mg随餐服用组与750mg空腹口服组相比，两者具有相似的药物代谢动力学和血药浓度，而采用塞瑞替尼450 mg随餐服用的胃肠道不良反应总体发生率较低，严重的腹泻、恶心、呕吐等症状几乎消失，且调整剂量或中断药物的需求显着降低，治疗效果方面明显优于以前的750mg标准治疗模式，采用新的给药方式后患者受益更加明显。

       免疫治疗

       KEYNOTE-024研究

       KEYNOTE-024研究旨在评估帕博利珠单抗对比研究者选择的含铂化疗治疗PD-L1 TPS≥50%、无表皮生长因子受体（EGFR）、间变性淋巴瘤激酶（ALK）驱动基因突变的晚期NSCLC初治患者的有效性与安全性。研究纳入了16个国家的305例患者，1:1随机分为帕博利珠单抗单药治疗组（200 mg Q3W）及化疗组。化疗组患者疾病进展后可交叉至帕博利珠单抗治疗组。研究的主要终点为无进展生存（PFS），次要终点为OS、客观缓解率（ORR）及安全性。

       截至2020年6月1日，经过5年长期随访，帕博利珠单抗较化疗仍然体现出更好的OS和更持久的获益。尽管化疗组中近66%的患者接受后续PD-1/PD-L1抑制剂治疗（化疗组55%的患者交叉至帕博利珠单抗治疗），帕博利珠单抗组5年OS率较化疗组提升近一倍（31.9%对16.3%），中位OS分别为26.3（28.3-40.4）个月对13.4（9.4-18.3）个月，HR 0.62（95% CI，0.48-0.81）。3年PFS率更是化疗组的5倍（22.8%对4.1%），中位PFS分别为7.7（6.1-10.2）个月对 5.5（4.2-6.2）个月，HR 0.50（95% CI，0.39-0.65）。帕博利珠单抗单药组中，39例患者完成了2年35周期的治疗，其ORR高达82%[32/81，4例完全缓解（CR），28例部分缓解（PR）]，3年OS率高达81%。同时治疗相关不良反应帕博利珠单抗组明显低于化疗组（76.6%对90%），经过长期随访并未发现新的不良反应。

       KEYNOTE-024是第一个报道晚期NSCLC一线免疫治疗5年疗效的III期研究，经过5年随访继续支持了帕博利珠单抗是PD-L1 TPS≥50%晚期NSCLC患者的有效一线治疗方案。

       IMpower150研究

       IMpower150研究是首次将免疫治疗联合抗血管生成药物的III期临床试验，证实了PD-L1单抗+抗血管+化疗的疗效。该试验纳入了未接受过化疗的晚期NSCLC患者，分为阿替利珠单抗+化疗（A组）、阿替利珠单抗+贝伐珠单抗+化疗（B组）和贝伐珠单抗+化疗组（C组）。

       结果显示，阿替利珠单抗+贝伐珠单抗+化疗组较化疗+贝伐珠单抗组成功延长了中位PFS，为8.3 vs 6.8个月（HR 0.62，P＜0.001），四药联合组也延长了中位OS（19.5 vs 14.7个月，HR 0.80，P=0.01）。

       在今年ESMO大会上更新了EGFR突变亚组的最新数据。结果显示，在EGFR突变阳性患者中，B组较C组延长了中位OS（29.4 vs 18.1个月，HR 0.60）。此外，在肝转移亚组中，B组较C组同样也延长了中位OS（13.2 vs 9.1个月，HR 0.67）。这意味着，免疫+抗血管+化疗可以让EGFR突变和肝转移的患者取得生存获益。

       CheckMate-227研究

       CheckMate-227是晚期非小细胞肺癌一线治疗中首个且随访时间最长的双免疫联合研究，其三年随访数据有着诸多亮点。

       CheckMate 227是一项随机对照、开放性III期临床研究，主要研究目的是比较含铂双药化疗、单药纳武利尤单抗、纳武利尤单抗+伊匹木单抗、纳武利尤单抗+含铂双药化疗在初治晚期或复发NSCLC的疗效和安全性。

       在今年ESMO大会上公布了亚洲人群的结果，PD-L1阳性人群使用双免疫一线治疗的3年OS率达到53%之高，中位OS尚未达到。在总人群中（不以PD-L1表达分层），亚洲人群双免疫治疗的3年OS率达到51%，高于总人群（34%）。在亚洲人群中，双免疫治疗的ORR、DOR和PFS都有获益。

       既往我们认为晚期NSCLC患者要做到"去化疗"不太可能，但是随着CheckMate-227结果公布，一部分患者在一线已经实现了"去化疗"的治疗。

       RATIONALE 307研究

       RATIONALE 307研究是一项开放性、多中心的随机III期临床试验，旨在评估替雷利珠单抗（200mg Q3w）联合传统化疗方案（紫杉醇/白蛋白紫杉醇+卡铂）在中国晚期鳞状NSCLC患者的一线治疗中的有效性和安全性。

       研究共纳入了360例患者，按1：1：1随机分入A、B、C三组进行不同治疗。中位随访时间为8.6个月（95%CI：8.1,9.0），其中A组有57例患者终止了治疗，B组有52例，C组内的所有患者（117例）均终止了治疗。三组患者的基线特征分布均衡。

       截至2019年12月6日，A组和B组患者的中位PFS均达7.6个月，显著高于单纯化疗组的5.5个月；风险比HR分别为0.52 （P=0.0001）和0.48（P<0.0001），这意味着与单纯化疗组相比，使用替雷利珠单抗联合化疗方案的A组和B组治疗分别使患者的疾病进展风险显著降低了48%和52%。

       该研究还对PD-L1亚组的PFS进行了亚组分析，结果显示，患者PFS的改善与PD-L1的表达水平无关。

       这项关键III期研究结果支持，替雷利珠单抗联合化疗作为晚期鳞状NSCLC一线标准治疗的新选择，无需筛选PD-L1表达。

       综上，2020年肺癌靶向和免疫治疗拥有众多新突破，逐渐取代了传统化疗的治疗地位，今后的发展值得期待。

       参考来源：

       1.Osimertinib in Resected EGFR-Mutated Non-Small-Cell Lung Cancer ，published on September 19,2020, at NEJM.org. DOI: 10.1056/NEJMoa2027071；

       2.Peters S,Camidge D R,Shaw A T,et al.Alectinib versus crizotinib in untreated ALK-positive non-small-cell lung cancer[J].N Engl J Med,2017,377(9):829-838.

       3.MokTSK,Shaw AT,Camidge DR,et al.Final PFS,updated OS and safety data from the randomised, phase ⅢALEX study of alectinib(ALC) versus crizotinib(CRZ) in untreated advanced ALK+ NSCLC[EB/OL].ESMO 2019,abstract 1484PD.

       4.B. C. Cho et al., Efficacy and Safety of Ceritinib (450 mg/d or 600 mg/d) With Food Versus 750-mg/d Fasted in Patients With ALK Receptor Tyrosine Kinase (ALK)-Positive NSCLC: Primary Efficacy Results From the ASCEND-8 Study. 5.Journal of Thoracic Oncology. 14, 1255-1265 (2019).

       Lau, Y. Y. et al. Effects of meal type on the oral bioavailability of the ALK inhibitor ceritinib in healthy adult subjects. J Clin Pharmacol 56, 559-566 (2016).

       6.Reck M et al.Atezolizumab plus bevacizumab and chemotherapy in non-small-cell lung cancer(IMpower150): key subgroup analyses of patients with EGFR mutations or baseline liver metastases in a randomised, open-label phase 3 trial. Lancet Respir Med.2019 May;7(5):387-401.

       7.https://news.bms.com/press-release/rd-news/bristol-myers-squibb-announces-checkmate-227-part-1a-meets-co-primary-endpoint-of-overall-survival.