一场新冠肺炎疫情席卷全球，严重干扰了人类的生产生活，不管如何限制社交、封锁城市，病毒总是能够逃过人类的严防死守，在人群中继续传播。因此，新冠**的大规模接种，成了大家对抗疫情的最后希望。目前，多国已经开启大规模**接种，中国国药、英国阿斯利康、美国辉瑞等几家公司的**成了目前全球新冠**接种的主流选择。

       2020年11月9日，辉瑞公司曾表示研制的新冠**具有90%的有效性，这让很多国家选择了它。目前在欧盟、新加坡、韩国等地已经开打。然而就在这个关键时刻，英国医学杂志BMJ编辑Peter Doshi在BMJ "Opinion专栏"发文，对辉瑞和Moderna**的有效性提出质疑，认为这些**的保护率可能被高估，并且指出辉瑞**的真实有效性可能只有29%。

       文章一出，立刻引起轩然大波，今天我们从文章所提的几个问题来看一下质疑是否真的合理。

       对辉瑞统计方法的质疑

       在辉瑞的53页数据报告中，8人在**接种组感染SARS-CoV-2，162人在安慰剂组感染SARS-CoV-2，这170人均是PCR核酸检测确认感染的。这是计算有效率的基础数据。

       文章提出的第一个关注点，主要集中在"疑似患者"，即出现了新冠症状但PCR结果阴性的受试者，共3410例，其中**组有1594例，安慰剂组有1816例。辉瑞在报告和论文中排除了这3410例疑似患者，按照170例PCR阳性的新冠确诊病例计算（**组8例，安慰剂组162例）。

       这也成了Peter Doshi质疑的焦点，他认为疑似病例数比确诊病例数多出20倍，是一个不可忽略的数量，不能因为PCR检测结果阴性就忽视这些病例。对此Peter Doshi提出了两种假设：

       一、无论PCR检测与否，凡是有症状的都应计算为病人，那么**的保护率只有19%，即((162+1816)-(8+1594) / (162+1816) = (1978-1602)/1978 = 376/1978 = 19.01%。当然，不是所有的疑似病例都是新冠感染，**的保护率应该高于19%。

       二、再进一步细分，去掉**接种后7天内发生的病例（**组409人，安慰剂组287人，这部分人由于**尚未发挥作用以及接种**副反应可以引起类似的副反应导致），其**保护率才为29%。

       Doshi的逻辑合理吗？

       Doshi的逻辑很简单，他认为虽然3410人PCR阴性，但因为有不适症状，因此应该把这些人也算SARS-CoV-2感染者。但这个逻辑其实非常荒谬。PCR检测病毒核酸是一种极高灵敏度的方法。截止到目前疫情已经出现一年，PCR核酸（NC）检测的灵敏度高达98.6%。所以我们经常能见到无症状感染，但PCR阳性；却很难见到有症状但是PCR始终阴性的患者。

       Doshi的论证基于PCR假阴性率（170+3410）/3410=95.2%，这显然是不成立的。另外，如果**保护力只有19-29%（远低于**需要达到的50%），FDA成员组的专家也不可能推荐该**通过。

       辉瑞**功效分析中排除的371例患者

       Doshi第二个关注点是，美国FDA对辉瑞**评审表中一个细节令人无法解释，即有371例志愿者因"第2针注射后第7天或7天内与临床研究方案出现重大偏差"被排除在了保护效力的计算之外，其中**组 311 例，安慰剂组 60 例。

       Doshi认为，辉瑞没有对"重要的方案偏差"给出详细说明，而排除的 371 例在**组和安慰剂组之间的分布十分不均，**组甚至要高出 5 倍。

       Doshi质问：在辉瑞的研究中，这些"与临床研究方案偏差"具体指的是什么？为什么在**组中有比安慰剂组中5倍以上的参与者被排除在统计分析外？

       根据 FDA 的以往文件，方案偏差（protocol deviations）指的是，对于研究设计或试验流程的任何变化、分散或偏离。而重要的方案偏差（important protocol deviation）则意味着，这些偏差可能会显著影响研究数据的完整性、准确性或可靠性，也可能显著影响受试者的权利、安全或健康。

       举例来说，受试者不再符合入选标准、研究人员没有收集到必要的数据……这些偏差都属于"重要的方案偏差"，都可能对试验的科学价值带来损害。

       而在辉瑞**的试验设计中同样提到，在整个试验过程中，如果受试者不再完全符合入组标准，或符合一项及以上的排除标准，就会被即刻排除。

       因此，"重要方案偏差"和**之间可能并不存在相关性，排除人数在不同组之间的分布不均也很有可能属于随机事件。

       盲法是否实际有效？

       Doshi的第三个关注点在于，止痛药和退烧药的使用。

       Doshi认为，很多受试者在打了**（或安慰剂）之后使用了退热、止疼药，辉瑞试验里**组使用退热、止疼药的人数是安慰剂对照组的3-4倍。在**组和对照组使用止疼药人数上的巨大差别，会使得盲法实际上遭到破坏。当研究者和受试者知道分组情况时，两组病人就可能做出不同的行为和接受不同的"待遇"，从而引入偏倚。研究显示，盲法的失败平均可高估疗效40%左右。

       理论上来说，为了维护试验的双盲设计，辉瑞可以使用一条非编码抗原的随机 mRNA 序列，依照和**相同的制备工艺，制作成为对照组的"安慰剂"。但是，这种设想仅限于理论层面，现实中的执行还有很多问题。

       在文章权威性方面，这篇文章发表于https://blogs.bmj.com/bmj/，这是BMJ国际读者、作者和编辑团体的评论和意见的网站。也就是说，它仅仅是BMJ网站编辑关于各项报告数据所发表的评论文章，并不是正式的期刊研究。因此，这篇文章不能代表BMJ观点。

       最后，回到**本身。疫情爆发后，全世界多个国家的机构开展了一场**竞赛。很多机构都选用了曾经已经取得成功的成熟技术，如灭活**、重组蛋白**、腺病毒载体**等。其中灭活**最大的缺点就是产能不足且免疫时间短，也无法对抗病毒的变异，这决定了灭活**大概率不是最终解决方案。

       mRNA**是一种比较新的技术，人类虽然已经研究了几十年，但在辉瑞和biotech合作研发的新冠**上市之前，从来没有一款mRNA**面世，这足以证明研制mRNA**的困难程度，远不是早已有成熟技术的灭活**、重组蛋白**或者腺病毒载体**能比。

       很多人对基于mRNA技术的**存有质疑，目前看来mRNA**总体比较安全，这种**的不良事件和传统**相当。曾有报道提出，有4名志愿者在接受**注射后出现了贝尔氏麻痹症（即"面瘫"），但目前没有明确证据支持其与**相关。

       因此，我们对mRNA**应该持有开放和鼓励的态度，否则十分不利于该**的接种推广。

       参考来源：

       1. Polack FP, Thomas SJ, Kitchin N, Absalon J, Gurtman A, Lockhart S, Perez JL, Pérez Marc G, Moreira ED, Zerbini C, Bailey R, Swanson KA, Roychoudhury S, Koury K, Li P, Kalina WV, Cooper D, Frenck RW Jr, Hammitt LL, Türeci ?, Nell H, Schaefer A, ?nal S, Tresnan DB, Mather S, Dormitzer PR, ?ahin U, Jansen KU, Gruber WC; C4591001 Clinical Trial Group. Safety and Efficacy of the BNT162b2 mRNA Covid-19 Vaccine. N Engl J Med. 2020;383(27):2603-2615.

       2. https://blogs.bmj.com/bmj/2020/11/26/peter-doshi-pfizer-and-modernas-95-effective-vaccines-lets-be-cautious-and-first-see-the-full-data/.