阿昔替尼，是一个多靶点的小分子抑制剂，主要的靶点是VEGFR、Kit、PDGFR。目前批准上市的适应证是晚期肾癌的二线治疗。除了肾癌，这个药还被肿瘤患者尝试用于肝癌、肉瘤、神经内分泌肿瘤等公认的对抗血管生成药物比较敏感的、肿瘤血供丰富的实体瘤中，也有一定的疗效。

       近日，一项确认阿昔替尼在吉西他滨难治性胆道肿瘤（BTC）患者中的有效性和安全性的研究发表在《The Oncologist》杂志，一起围观一下。

       本研究为开放标签、多中心、单臂II期试验，共纳入32例对以吉西他滨为基础的化疗难治或不耐受的胆道癌患者（包括肝内胆管癌、肝外胆管癌、胆囊癌、壶腹癌，组织学证实为腺癌）。所有患者接受阿昔替尼口服，初始剂量5mg，每日两次。研究的主要终点为无进展生存期(PFS)。

       研究结果显示，在可评估的19例患者中，中位PFS为2.8个月(95%CI: 2.1~4.1)，中位总生存为5.8个月(95%CI:3.3~9.7)。

       ORR：5.3%(95%CI:0.1~5.3)。

       DCR：79%。

       安全性：7例患者(37%)需要至少降低一次剂量，其中3例患者高血压，1例患者高血压和蛋白尿，1例患者口腔黏膜炎、不适和掌跖红感觉综合征。尽管最常见的与治疗相关的3/4级AE是高血压(42%)，但该AE是可控的。由于密切的随访、适当的剂量中断和/或剂量减少，没有出现与治疗相关的死亡。

       可知，阿昔替尼具有良好的耐受性，可能在BTC患者中发挥有希望的作用。

       除了BTC，阿昔替尼还在其他实体瘤中发挥作用。

       肾细胞癌

       阿昔替尼，用于治疗晚期肾癌，是基于一个723人的头对头三期临床试验：索坦治疗失败的晚期肾癌，1:1分组，阿昔替尼PK多吉美。阿昔替尼组的无疾病进展生存时间明显延长，8.3个月对比5.7个月，疾病进展风险降低了35%，差异达到了统计学意义。而两组中位总生存时间类似，20.1个月对比19.2个月，两组差异尚未达到统计学意义。阿昔替尼组最常见的3-4级副作用主要是：高血压、腹泻、乏力；而多吉美组最常见的3-4级副作用主要是：手足综合征、高血压、腹泻。此外，后期研究发现，服用阿昔替尼3个月以后出现高血压副作用的患者，生存期明显更长。

       神经内分泌肿瘤

       阿昔替尼治疗神经内分泌肿瘤，也有II期临床试验数据。入组了30例晚期神经内分泌肿瘤患者，中位随访29个月，其中22例患者疗效可评价，中位无疾病进展生存时间为26.7个月，中位总生存时间为45.3个月，总的疾病控制率为73%，大部分患者肿瘤有所缩小，1例患者达到了客观缓解。

       阿昔替尼联合免疫治疗，"组合拳"疗法获批

       K药+阿昔替尼

       2019年4月19日，FDA批准了帕博利珠单抗（K药，pembrolizumab）与阿昔替尼构成的组合疗法，作为一线疗法治疗晚期肾细胞癌患者。

       该三期临床试验招募了861例肾细胞患者。其中，432例患者接受K药+阿昔替尼联合方案作为一线治疗，其他429例患者接受舒尼替尼标准一线治疗。

       临床试验结果显示，12.8个月中位随访，K药+阿昔替尼联合方案仍然继续（一线治疗仍然有效）的近六成（59%）；而标准治疗舒尼替尼仍然继续（一线治疗仍然有效）的仅为43.1%。K药+阿昔替尼联合方案无进展生存期为15.1个月，而舒尼替尼组为11.1个月。

       客观缓解率方面，K药+阿昔替尼联合方案高达59.3%，比舒尼替尼组（35.7％）高出23.6%！

       总生存期方面，使用K药+阿昔替尼联合方案组中，89.9%的患者生存期超过一年，而舒尼替尼组为78.3%。

       A药+阿昔替尼

       2019年5月14，FDA再次批准阿韦鲁单抗（A药，avelumab）联合阿昔替尼用于晚期肾细胞肾癌的一线治疗。

       研究共招募886例未经系统治疗的晚期肾癌患者，442例患者接受A药（10mg/kg，2周一次）+阿昔替尼（5mg，一天两次）治疗，444例接受肾癌一线标准治疗药物舒尼替尼治疗。

       有效率方面：对所有442例患者，A药+阿昔替尼组有效率51.4%，其中PD-L1阳性患者有效率55.2%；而舒尼替尼组对应的有效率只有25.7%和25.5%。

       无进展生存期（PFS）方面：对于所有442例患者，A药+阿昔替尼组的PFS是12.5个月，而舒尼替尼组只有8.4个月，联合治疗组可以降低36%的疾病进展风险；而对于PD-L1阳性的患者来说，A药+阿昔替尼组的PFS高达13.3个月，而舒尼替尼组只有8.2个月，联合治疗组可以降低49%的疾病进展风险。

       所以，相对于肾癌标准的靶向治疗舒尼替尼，A药+阿昔替尼的联合治疗方案可以使有效率翻倍，最高降低49%的疾病进展风险，给肾癌患者带来了更好的选择。

       阿昔替尼作为一个多靶点小分子抑制剂，具有广谱抗癌活性，同时该药不良反应轻微、可控、耐受性良好。另外，随着免疫检查点抑制剂的获批使用，已有多项临床研究认为，阿昔替尼与这些免疫治疗单抗联合使用，可获得更佳的疗效。

       综上所述，阿昔替尼在多癌种中都具有潜在治疗优势，我们期待有更多的好消息传来。

       参考来源：

       1. Multicenter Phase II Trial of Axitinib Monotherapy for Gemcitabine-Based Chemotherapy Refractory Advanced Biliary Tract Cancer (AX-BC Study)

       2. Okano N, Kasuga A, Kawai K et al. Axitinib for gemcitabine-refractory advanced biliary tract cancer: Report of 5 cases. Anticancer Res 2017;37:3711-3715.

       3. Axitinib versus sorafenib as second-line treatment for advanced renal cell carcinoma: overall survival analysis and updated results from a randomised phase 3 trial. Lancet Oncol. 2013 May;14(6):552-62. doi: 10.1016/S1470-2045(13)70093-7.

       4.A phase II study of axitinib in advanced neuroendocrine tumors. Endocr Relat Cancer. 2016 May;23(5):411-8.