2月4日，中国国家药品监督管理局（NMPA）批准富马酸吉瑞替尼片（gilteritinib，Xospata）上市，用于治疗采用经充分验证的检测方法检测到携带FMS样酪氨酸激酶3（FLT3）突变的复发或难治性（耐药）急性髓系白血病（AML）成人患者。

       吉瑞替尼于2020年7月获得NMPA的优先审评资格，并在2020年11月被列入第三批临床急需境外新药名单，在加速通道下，今已获得批准。

       临床急需新药主要是一些国外上市我国尚未上市的罕见病新药，以及用于防治严重危及生命或严重影响生活质量的疾病，且尚无有效治疗手段或具有明显临床优势的新药。

       吉瑞替尼靶向FLT3-ITD和FLT3-TKD，潜在受益患者更多

       AML是一种影响血液和骨髓的癌症，其发病率随着年龄增长而增加，是成年人最常见的白血病类型之一。其中，FLT3-ITD突变影响约30%的AML患者，与恶化的无病生存和总体生存相关，而FLT3-TKD突变影响约7%的AML患者。研究发现，FLT3突变AML患者预后差，化疗后的生存期中位数不到6个月。

       近十年来，AML的发病率在不断上升，新发AML发病率平均每年上升1.5%。虽然针对AML开发了多种治疗手段，如化疗、放疗、骨髓移植、免疫治疗和靶向治疗，但现有的每一种治疗手段的缺陷也显而易见。

       比如通过常规"7+3"诱导化疗（阿糖胞苷使用7天，柔红霉素使用3天），低危患者可以取得80%的CR，中危50%-60%的CR，高危40%的CR，但即便如此AML患者中位生存依然只有1年左右；对于复发难治的R/R AML患者而言，由于身体状态差，耐受性降低，单药的CR率通常在20%左右。

       而骨髓移植也没有如理论设想的那般顺利，移植后的感染、排斥反应和凝血异常，都有可能危及患者生命。

       与此同时以PD1/PDL1抗体为代表的免疫检查点疗法暂时也没有给AML患者带来显著的临床获益。而且对于AML患者在诱导治疗后有可能进行造血干细胞移植，而抗PD1/PDL1抗体有加重GVHD（移植物抗宿主病）的风险。因此AML亟需新的有效治疗方法和药物。

       冲破黑暗的一道光——吉瑞替尼

       吉瑞替尼是一款FMS样FLT3抑制剂，对FLT3跨膜区内部串联重复（ITD）和FLT3酪氨酸激酶结构域（TKD）2种不同的突变具有抑制作用。在美国，FDA已于2018年11月批准了吉瑞替尼上市，用于治疗携带FLT3基因突变的复发/难治性急性骨髓性白血病成人患者。这些患者的基因突变需要被FDA批准的伴随诊断确认。它是第一种被批准用于单药治疗复发或对初始治疗无反应的具有FLT3突变AML患者的药物。

       核心临床试验

       在二线治疗FLT3突变的复发/难治性AML的关键III期临床试验（ADMIRAL）中，共纳入371例血液或骨髓检测到FLT3突变的复发或难治性AML患者，受试者以2：1的比例随机分配，分别接受吉瑞替尼（120mg）或挽救性化疗。与挽救性化疗相比，吉瑞替尼可显著延长OS （9.3 vs. 5.6个月），降低死亡风险达36%（HR为0.64）。

       此外，吉瑞替尼组和化疗组的中位无事件生存期分别为2.8个月和0.7个月（HR，0.79）；伴有完全或部分血液学恢复的完全缓解的患者百分比分别为34.0%和15.3%；完全缓解的患者百分比分别为21.1%和10.5%。

       安全性方面，吉瑞替尼组的3级或更高级别不良事件和严重不良事件发生率低于化疗组；吉瑞替尼最常见的3级或更高级别不良事件为发热性 中性粒细胞减少（45.9%）、贫血（40.7%）和血小板减少（22.8%）。

       额外的中国患者药代动力学数据来自正在进行的III期临床试验COMMODORE。这是一项多中心开放性随机对照研究，用于比较吉瑞替尼与挽救性化疗在复发性或难治性FLT3突变AML成人患者中的疗效。试验的主要终点为OS，另外也将比较吉瑞替尼与挽救性化疗的无事件生存和完全缓解率，以评估安全性并判断整体有效性。受试者以1:1比例随机分配，分别接受吉瑞替尼（120 mg）或挽救性化疗，研究正在进行中。

       目前吉瑞替尼已分别被NCCN指南，ESMO指南作为后续治疗或复发治疗的推荐方案，其中在ESMO指南中作为复发治疗的A级推荐。

       其他FLT3抑制剂

       索拉非尼：索拉非尼是一种多激酶抑制剂，可以有效抑制 FLT3-ITD 突变 AML，并产生明显的单药活性。高强度和低强度化疗的联合研究证实，FLT3-ITD突变AML患者的预后有所改善，但是其AML适应证并未获得批准。

       米哚妥林：米哚妥林是另一种针对 FLT3、KIT、VEGFR（血管内皮细胞生长因子受体）、PDGFR（血 小 板 衍 生 生 长 因 子）和蛋白激酶C的口服多激酶抑制剂。早期的单药研究显示，米哚妥林的活性有限，但却具有应用前景，目前已经获得临床研究批准，尚未进行临床研究信息公示。

       奎扎替尼：奎扎替尼是一种更具选择性的、有效的FLT3-wildtype(WT)和FLT3-ITD 抑制剂，对FLT3-TKD没有活性。在涉及333例R/R AML患者的大型II 期临床试验中，奎扎替尼被用作单一药剂。在FLT3-ITD阳性患者(n=248)中，奎扎替尼治疗后患者的临床完全缓解率为50%，目前仍处于Ⅲ期临床起始阶段。

       在我国，据估计2018年有19700例AML新增病例，预计到2030年将达到24200例。吉瑞替尼的上市对国内AML患者而言意义重大，填补了FLT3突变阳性AML患者的靶向治疗空白。作为临床急需新药，吉瑞替尼的上市必然会受到国内患者群体和临床医生的重视。未来如果能够加速进入国家医保谈判，提高吉瑞替尼的可及性，将会使更多的患者获益。

       参考来源：

       1.Retrieved Feb 1，2021, from http://www.cde.org.cn/news.do?method=changePage&pageName=service&frameStr=3.

       2.Whitman SP, Archer KJ, Feng L, et al. Absence of thewild-type allele predicts poor prognosis in adult de novo acute myeloidleukemia with normal cytogenetics and the internal tandem duplication of FLT3:a Cancer and Leukemia Group B study. Cancer Res. 2001;61(19):7233-7239.

       3.Whitman SP, Maharry K, Radmacher MD, et al. FLT3 internaltandem duplication associates with adverse outcome and gene- andmicroRNA-expression signatures in patients 60 years of age or older withprimary cytogenetically normal acute myeloid leukemia: a Cancer and LeukemiaGroup B study. Blood. 2010;116(18):3622-3626.

       4.江伟，高玉娟. 急性髓系白血病中FLT3基因突变的研究进展, 临床与病理杂志.2020,40(3):718-722.

       5.GlobalData ：Acute Myeloid Leukemia - Epidemiology Forecast to 2029.