近年来，FDA批准新药（及新适应证）一直处于高位运行，其中该机构加速批准（Accelerated Approval，AA）的政策功不可没。FDA在1992年制定了加速批准法规。AA是在临床试验阶段为加快上市申请审批提供不同途径的"加快通道"，获得加速批准的新药可治疗严重疾病、并且与现有的药物相比具备显著的优势。通过加速批准途径，FDA可以根据预测临床受益的替代终点的临床数据来加快批准新药申请（NDA/BLA）。自2010年以来，FDA共加速批准了147个药物适应证，从FDA接受申请至批准，中位时间约为6个月。

       免疫检查点抑制剂PD-(L)1成为获得监管机构加速批准的助推者和主要受益者。然而2021年伊始，PD-(L)1领域却传来了不好的消息。K药Keytruda（Pembrolizumab）、I药Imfinzi(Durvalumab)、T药Tecentriq(Atezolizumab)分别撤回了之前被FDA加速批准的一项适应证，而在去年12月，O药Opdivo（Nivolumab）也宣布撤销了小细胞肺癌（SCLC）适应证。据说FDA开始严管加速审批上市药物的验证性三期临床问题，虽然这些撤销都是厂家自愿的，但都是与FDA沟通后做出的决定，沟通内容可想而知。下面先来了解下这四款药的撤回原因。

       O药Opdivo：SCLC

       2020年12月31日，百时美施贵宝（BMS）宣布撤回其PD-1单抗Opdivo在美获批的SCLC适应证市场。

       Opdivo是第一个进入SCLC市场的免疫检查点抑制剂，也是近20年来首 个获批的小细胞肺癌新药。2018年8月，根据针对SCLC的I/II期CheckMate-032试验结果的总有效率（ORR；12%）和中位有效率（DOR；17.9个月），FDA批准Opdivo用以治疗接受过铂类药物化疗以及至少接受过一种其他疗法后疾病进展的小细胞肺癌患者。

       然而还没为这一好消息高兴多久，恶讯接踵而至。在Opdivo获得加速批准上市的三个月后，Opdivo二线治疗小细胞肺癌的CheckMate-331、CheckMate-451两项III期临床试验相继宣告失败。不过，Opdivo赶上了FDA对免疫疗法审批较为宽松的好时候，在这两项验证性试验失败的情况下仍维持了SCLC三线治疗的这一批准。

       K药 Keytruda：SCLC

       2021年3月1日，默沙东宣布主动撤回其PD-1单抗Keytruda在美国市场上的一项适应证--治疗接受过铂基化疗和至少一种其他既往治疗线后疾病进展的转移性SCLC患者。默沙东表示，该决定是在与FDA磋商后做出的，不影响Keytruda的其他适应证。

       2019年6月17日，FDA加速批准Keytruda治疗SCLC患者。该批准基于一项名为KEYNOTE-158的II期临床篮子研究和一项名为KEYNOTE-28的Ib期临床研究。两项试验中，接受过2次以上既往治疗，但疾病持续进展的患者接受了Keytruda的治疗。结果表明，Keytruda的OR为19.3%，其中两名患者达到CR，14名患者为PR（13人PD-L1阳性），61%的应答患者的持续应答时间超过18个月。中位PFS为2.0个月，中位OS为7.7个月。

       由此，研究人员认为Keytruda在治疗SCLC时表现出了理想的抗肿瘤活性和持久反应，特别是在PD-L1阳性的患者中疗效更为显著。

       不过在2020年1月，默沙东公布了一项名为KEYNOTE-604的III期临床研究结果。结果显示，与化疗相比，Keytruda联合化疗可以将疾病的进展或死亡风险降低25%（中位PFS：4.5个月vs 4.3个月，P=0.0023）。但是OS（中位OS 10.8个月vs 9.7个月，P=0.0164）未能取得统计学意义的显著区别。

       I药Imfinzi：膀胱癌

       2021年2月23日，阿斯利康（AstraZeneca）宣布，公司自愿撤回其Imfinzi在美国作为转移性膀胱癌的二线治疗适应证。该决定是在与FDA协商后做出的。

       2017年5月，基于一项评估Imfinzi在晚期实体瘤（包括先前治疗过的膀胱癌）中的安全性和有效性I/II期试验，Imfinzi在Study 1108试验中得到的肿瘤缓解率和反应持续时间数据，进而在美国获得加速批准。

       从加速批准到是否完全批准取决于一线转移性膀胱癌适应证中DANUBE III期试验的结果，但遗憾的是，该试验在2020年未达到其主要终点。但该撤回不会影响美国境内或境外的其他已获批准的适应证。

       T药Tecentriq：转移性尿路上皮癌

       2021年3月8日，罗氏宣布从美国撤回其PD-L1抗体Tecentriq二线治疗转移性尿路上皮癌的这一适应证，并且撤回不影响Tecentriq其他被批准的适应证的使用。

       2016年5月，Tecentriq被FDA批准用于局部晚期或转移性尿路上皮癌患者的二线治疗，成为FDA批准的首 个PD-L1抑制剂。加速批准是基于一项名为IMvigor210（队列2）的Ⅱ期临床数据，PD-L1阴性的(IC0)的患者的客观缓解率是8%，中位生存期是6.5个月；而PD-L1中高表达的患者(IC2/3)分别是26%和11.4。2017年4月，FDA再次批准扩大Tecentriq的适应证，用于治疗无法进行常规顺铂化疗的局部晚期或转移性尿路上皮癌。

       不过，在Tecentriq获得加速批准的一年后，其两项验证性试验IMvigor211和IMvigor130相继宣告失败。

       加速批准的目的是针对严重或危及生命疾病，在缺少有效治疗手段的前提下，采用可以预测临床受益的替代终点数据批准上市。条件之一是，企业要完成上市后的临床确认性试验，若达到预期的临床获益与风险比，FDA会将对加速批准提升为彻底批准，否则将撤销加速批准。随着上市后验证性研究的开展，可能越来越多的"加速批准"不能"转正"。

       现在回头看我们是过分高估了PD-（L）1药物疗效、也过分高估了我们的知识，后来很多适应证的头对头比较中PD-(L)1药物都被标准疗法逼平。消费者、支付部门与厂家使用AA药物的这个协议有一部分是对FDA的信任，FDA相当于合同担保人。现在FDA施压厂家撤回无优势标签是对患者和支付部门的负责、也督促厂家开发真正的创新药物，从长远看是双赢的选择。

       参考来源：

       1.https://www.onclive.com/view/bristol-myers-squibb-withdraws-nivolumab-sclc-indication-from-us-market；

       2.DOI:10.1016/j.jtho.2019.12.109；

       3.https://endpts.com/a-year-after-trial-failure-astrazeneca-withdraws-imfinzis-maiden-indication-in-bladder-cancer-but-execs-look-to-the-bright-side/；

       4.https://www.biospace.com/article/astrazeneca-withdraws-u-s-use-of-imfinzi-as-a-treatment-for-advanced-bladder-cancer/.