2021年3月23日，基石药业申报的RET抑制剂普拉替尼（pralsetinib）新药上市申请审评审批状态更新为"审批完毕-待制证"，这意味着该药已正式获批。适应证为用于治疗既往接受过含铂化疗的RET基因融合阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者。此次普拉替尼的获批意义重大，不仅标志着中国迎来了第一个获批的RET抑制剂，也标志着基石药业迎来了第一个商业化产品。

       不仅如此，在3月18日，基石药业申报的KIT和PDGFRA突变激酶抑制剂阿伐替尼 (avapritinib)新药上市申请（NDA）也进入"在审批"状态，适应证为特定不可切除性或转移性胃肠道间质瘤（GIST）成人患者。对于基石药业而言，可谓双喜临门。一起来看下这两款新药。

       RET抑制剂--普拉替尼

       来源：NMPA官网

       普拉替尼是Blueprint Medicines开发的一款强效、高选择性靶向致癌性RET变异（包括可预见的耐药突变）的口服精准疗法，基石药业于2018年6月获得了该产品在大中华区的独家开发和商业化授权。在美国，该药已被FDA批准用于治疗转移性RET融合阳性NSCLC的成人患者、需要系统性治疗的晚期或转移性RET突变甲状腺髓样癌成人和12岁及以上儿童患者，以及需要系统性治疗且**碘难治（如适用）的晚期或转移性RET融合阳性甲状腺癌成人和12岁及以上儿童患者。

       在中国，普拉替尼的上市申请于2020年8月被中国国家药监局药品审评中心（CDE）纳入优先审评，拟用于既往接受过含铂化疗的RET基因融合阳性的局部晚期或转移性NSCLC患者的治疗。

       临床研究

       ARROW是一项全球注册Ⅰ/Ⅱ期研究，研究旨在探索普拉替尼治疗RET变异实体瘤的临床活性和安全性。研究包括Ⅰ期剂量递增（30~600 mg Qd/Bid）和Ⅱ期剂量扩展（400 mg Qd）试验，研究分别入组了RET融合阳性NSCLC、RET突变MTC（甲状腺髓样癌）、RET融合阳性TC（碘难治甲状腺癌）和RET融合其他实体瘤4个队列，主要终点是客观缓解率（ORR）和安全性。

       研究结果：可评估疗效患者12例，ORR可达50%，疾病控制率（DCR） 92%，所有胰 腺癌和胆管癌患者均有反应。

       截至2020年2月13日，6例患者仍在持续治疗，大多数不良事件（AE）都为1~2级，最常见的治疗相关AE（TRAE，≥15%）包括丙氨酸转氨酶升高（43%）、天冬氨酸转氨酶升高（36%）、贫血（29%）、中性粒细胞减少（29%）、白细胞减少（29%）和高血压（29%）。治疗持续时间达20.8个月，没有患者因为TRAE停药。

       研究中，1例携带NCOA4-RET融合的51岁胆管癌患者接受普拉替尼治疗后，靶病灶缩小64%，持续反应时间长达20个月，疗效远远超出现有标准治疗模式。

       研究证实，不论RET融合伴侣类型及接受过什么类型的治疗，普拉替尼均证明在多种RET融合晚期实体瘤中具有广泛而持久的抗肿瘤活性，且耐受性好。

       KIT和PDGFRA突变激酶抑制剂--阿伐替尼

       GIST是一种常见的间叶源性的胃肠道肿瘤，约85%由编码KIT或血小板源性生长因子α（PDGFRA）受体酪氨酸激酶的癌基因突变驱动，其中PDGFRA外显子18 D842V突变占GIST总人群的5%~6%。

       目前，中国晚期GIST治疗主要为依次使用TKIs，但已批准的TKI药物对携带PDGFRA外显子18 D842V突变的GIST患者疗效甚微，对其它罕见PDGFRA外显子18突变也疗效欠佳。

       NAVIGATOR研究的成功，一举打破了这类患者的治疗僵局，阿伐替尼成为该类患者的高效药物。

       NAVIGATOR研究是Avapritinib在晚期GIST患者中开展的 I期临床试验。2018年结缔组织肿瘤学会（CTOS）年会上，研究者公布了该研究结果：在既往接受过四线或以上治疗的晚期 GIST 患者（109例）中，avapritinib的ORR为 20% ，DOR为 7.3个月；既往未接受过瑞戈非尼治疗的三线/四线治疗患者（23例）中，avapritinib的ORR 为 26% ，中位DOR 为 10.2 个月。值得关注的是，在PDGFRA D842V 突变的 GIST 患者（56例）中，avapritinib的ORR 达到了84% ，12个月的mDOR为 76.3%，12个月的PFS为 81.3%。

       2019 年ASCO和CTOS大会上，研究者再次更新了NAVIGATOR的研究数据。对于既往至少接受过 2 种TKI（包含伊马替尼）治疗进展的无法切除的 PDGFRα 基因 D842V 突变或其他突变的 GIST 成年患者给予 avapritinib 口服治疗。评估 avapritinib 在四线及以上和 PDGFRα 外显子 18 突变 GIST 中的疗效和安全性。截至 2018年11月16日，共纳入 237 例患者。其中包括 111 例四线及以上患者（主要为KIT突变）和 43 例 PDGFRα Ex 18 患者。43 例 PDGFRA外显子18 突变的 GIST 患者中，avapritinib 的ORR 高达86%，其中3例患者取得CR，临床获益率（CBR）达到95.3%，中位PFS和中位DoR均尚未达到。根据GIST患者的治疗线数进行分析，一线接受avapritinib治疗的患者，ORR达到100%。四线或以上治疗的患者，ORR为 22%，CBR为41%，中位DoR为10.2 个月，中位PFS为3.7个月。安全性分析显示，大多数不良事件为 1~2 级。

       阿伐替尼的临床疗效已在全球范围内得到验证和认可。在美国，该药已于2020年1月被FDA批准上市，用于治疗携带PDGFRA外显子18突变（包括PDGFRA D842V突变）的不可切除性或转移性GIST成人患者，这也是首 个在美国获批上市的GIST精准靶向药物。在欧盟，阿伐替尼也已获批用于治疗携带PDGFRA D842V突变无法切除或转移性胃肠道间质瘤成人患者。

       2020年9月，阿伐替尼率先落地海南博鳌乐城国际医疗旅游先行区，以使中国患者尽早使用上这款GIST精准靶向创新药物。本次进入"在审批"意味着，阿伐替尼将有望很快惠及更多的中国患者。

       基石药业的使命是为癌症患者带来突破性的治疗，通过整合全球最优的医疗资源，以及发展自身以研发为引擎的创新的研发优势，不断地开发出新的突破性的药物，来延长患者的生命，提高患者的生活质量。预计2021年，公司将有4款产品在3个地区获批，覆盖胃肠道间质瘤、肺癌、急性髓系白血病等4个以上适应证，我们拭目以待。

       参考来源：

       1.Subbiah V, Hu I N，Gainor J F, et al. Clinical activity of the RET inhibitor pralsetinib (BLU-667) in patients with RET fusion+ solid tumors[R]. 2020 ASCO, abs 109.

       2.Heinrich M, Jones R, von Mehren M, et al. Avapritinib is Highly Active and Well-tolerated in Patients With Advanced GIST Driven by a Diverse Variety of Oncogenic Mutations in KIT and PDGFRA.CTOS 2018, Abstract no: 3027631.

       3.Heinrich M, Jones R, von Mehren M, et al. Clinical activity of avapritinib in ≥ fourth-line (4L+) and PDGFRA Exon 18 gastrointestinal stromal tumors (GIST). ASCO 2019, Abstract 11022.