免疫治疗已成为癌症治疗的“第五支柱”，目前国内外以PD-1/L1、CTLA-4为代表的免疫检查点抑制剂药物的成功上市，已经证明了这一治疗策略的临床转化潜力和商业价值。但免疫治疗也不是万 能的，对于相当一部分患者来说，免疫治疗并不能起到治疗效果，因此更多肿瘤相关免疫检查点的开发对于肿瘤患者至关重要。

       今天介绍的这个新免疫检查点来自NKG2家族——NKG2A。NKG2家族蛋白是复杂的受体-配体信号网络中的一类受体，兼具抑制性和激活性，是开发免疫检查点抑制剂非常有吸引力的靶点。

       充满潜力的免疫检查点——NKG2A

       NKG2A是NKG2家族中的“抑制性”成员，主要表达于NK（自然杀伤）细胞和NKT细胞。NKG2A可以与CD94蛋白结合形成异源二聚体，配体结合以后激活NKG2A，激活细胞内的抑制性信号通路，抑制来自激活型受体的激活信号，最终抑制NK细胞的活性。

       NKG2A的天然配体是HLA-E分子，该分子在正常情况下的表达量很低。但在大部分的肿瘤细胞表面，HLA-E的表达量上升，这会抑制NK细胞的活性，从而使肿瘤避免被NK细胞杀伤。因此，NKG2A抗体可以通过阻断这一抑制信号，从而释放NK细胞的杀伤活性，起到抗肿瘤的作用。

       NK细胞是目前研究比较热门的一个方向。作为机体中最重要的免疫细胞之一，NK细胞除了与抗肿瘤、抗病毒感染和免疫调节有关外，它们还参与了超敏反应和自身免疫性疾病的发生，是抗癌功效最强的一种免疫细胞。

NKG2A抗体作用原理图（图片来自参考文献1）

       目前在研NKG2A单抗

       近日，上海怀越生物科技有限公司宣布，公司在研免疫检查点项目NKG2A单抗新药临床试验申请（IND）已在美国获批。该NKG2A单抗预计在2021年下半年启动美国患者入组，未来将探索与PD-L1抗体等联合用药方案。

       除此之外，全球范围内还有两个NKG2A靶点单克隆抗体药物进入临床阶段，包括阿斯利康（AstraZeneca）的monalizumab和百时美施贵宝（BMS）的BMS-986315。阿斯利康之前公布了部分monalizumab联合西妥昔单抗治疗复发或转移性头颈部鳞状细胞癌（SCCHN）II期临床试验的积极数据。实验结果显示，monalizumab联合西妥昔单抗三线治疗经铂类化疗和PD-1/PD-L1抗体治疗后的SCCHN患者，总缓解率ORR为20%（8/40），17例患者（42％）经历了3-4级不良事件，仅一例患者（2％）经历了与Monalizumab单抗有关的3-4级不良事件：周围感觉神经病变和乏力。没有报道与治疗有关的死亡，显示出可控的安全性。

       怀越生物开发的针对NKG2A的抗体药物是国内第一，全球第三个获批进入临床的针对NKG2A的抗体药物，有望成为全球Best-in-class的针对NKG2A的抗体药物。

       NKG2A与现有的免疫检查点抑制剂通路互补

       研究发现，NKG2A的抑制性信号通路与现有的免疫检查点抑制通路互补，主要体现在两个方面。首先，NKG2A抗体主要激活NK细胞，现有的PD1/PDL1主要针对T细胞，联用能促进T细胞和NK细胞的抗肿瘤能力。其次，NKG2A使用的信号通路不同，配体不同，可以改善由于其他药物长期使用引起的免疫耐受的问题。因此新型的NKG2A抗体的开发有望与现有的免疫疗法互补，更好地治疗癌症患者。

       在这个思路下，科研人员进行了体外实验。结果表明，单独使用NKG2A抗体或PD-L1抗体，都能提高免疫细胞的活性。而两者一起使用，则能起到明显更出色的效果。

联合使用NKG2A抗体和PD-L1抗体，能够显著延长小鼠生命（图片来自参考文献2）

       KG2A和HLA-E的关系就类似PD-1和PD-L1的关系，这也使NKG2A成为一种充满潜力的免疫检查点，NKG2A抑制剂能促进T细胞和NK细胞的抗肿瘤能力。这有望和现有的免疫疗法互补，更好地治疗癌症患者。NKG2A抗体可能是继PD-1、CTLA-4抗体之后又一个具有开发潜力的免疫检查点抑制剂，这也使得各大药企对该靶点更加关注。

       参考文献：

       1.NKG2A, a New Kid on the immune checkpoint block;

       2.Anti-NKG2A mAb is a checkpoint inhibitor that promotes anti-tumor immunity by unleashing both T and NK cells;

       3.https://www.biospace.com/article/releases/innate-pharma-to-present-new-efficacy-data-for-monalizumab-in-combination-with-cetuximab-in-head-and-neck-cancer-at-the-asco20-virtual-scientific-program/?keywords=Innate+Pharma.