5月19日，奕拓医药（Etern Therapeutics）宣布，其创新小分子抗肿瘤药ET0038获得美国FDA新药临床试验（IND）许可。ET0038是奕拓医药自主研发的、具有全球知识产权的SHP2变构抑制剂，拟用于晚期实体肿瘤的临床研究。

       SHP2的结构和功能

       SHP2（PTPN11基因编码）是一个由593个氨基酸组成的经典非受体蛋白酪氨酸磷酸酶，它包含两个Src同源2结构域（N-SH2和C-SH2）和一个PTP（蛋白质酪氨酸磷酸酶）催化域，是PTP家族中唯一一个原癌基因。

       SHP2在大多数组织中广泛表达，并在各种细胞信号事件中起调节作用，对于促有丝分裂、代谢控制、转录调节、细胞迁移等多种细胞功能非常重要。

SHP2结构(图源：参考1)

       SHP2抑制——“一石多鸟”的肿瘤治疗策略

       SHP2被认为是一个理想的癌症干预靶标，这是因为SHP2是多条激活RAS信号通路的共有节点，激活RAS对癌细胞的生长和存活都非常重要，因此抑制SHP可在抑制癌细胞生长的同时，解除免疫细胞的免疫抑制，增强抗肿瘤免疫活性，是一种“一石多鸟”的肿瘤治疗策略。

SHP2靶点在肿瘤过程中的多种作用(图源：参考2)

       SHP2变构抑制剂作用机理

       SHP2可通过自身的N-SH2结构域与PTP结构域的分子内相互作用而保持自抑制构象。但是在生长因子或细胞因子刺激下，会释放自抑制作用，激活SHP2。这种优雅的变构机制确保SHP2仅在募集到合适的细胞位置时才发挥其磷酸酶活性。

SHP2变构激活机制(图源：参考3)

       ET0038临床前疗效

       在2021AACR（美国癌症研究协会）年会上，奕拓医药发布了ET0038已经取得的重要临床前研究数据，并获得多方关注。研究表明，ET0038通过特异性地高效抑制SHP2酪氨酸磷酸酶活性，在多种携带RTK/RAS通路致癌突变的体内外肿瘤模型中显示出高效的抗肿瘤活性，包括非小细胞肺癌、胰 腺癌、食管癌、胃癌等。

       与此同时，临床前转化医学研究还表明，ET0038与多种靶向RTK/RAS通路或细胞周期调控的药物均具有显著的协同抗肿瘤效应，并对EGFR C797S突变或cMET扩增导致的奥希替尼耐药肿瘤也具有良好的抑制作用。

       目前，全球SHP2抑制剂尚无产品上市，进入临床阶段开发的品种极少。国内药企主要有北京加科思和诺诚健华，具体介绍如下。

       加科思——JAB-3068/JAB-3312

       JAB-3068是加科思药业第一个自主开发，也是全球第二个获得美国FDA IND批准进入临床开发的高效和高选择性SHP2抑制剂。根据公开资料，JAB-3068同时具有肿瘤免疫和靶向治疗机制，临床前研究结果显示，该产品单独口服给药有非常显著的抗肿瘤作用，能够促进CD8+ T细胞杀伤肿瘤的功能，也可以与PD-1/PD-L1抗体及其它药物联合应用。

       当前已获得多种实体瘤的IIa期临床研究批件并获得FDA用于食道癌治疗的孤儿药认定。在之前美国的I期临床中，JAB-3068在所有剂量组中，最 佳响应是SD（疾病稳定），疾病控制率（DCR）为39.1%（9/23），300mg/天组DCR为63.6%（7/11）。在经PD-1/PD-L1治疗的亚组中，所有剂量组DCR为54%（6/11），300mg/天剂量组DCR为62.5%（5/8）。中国临床规模更小，但结果类似。

       另一款JAB-3312是加科思推出的第二款高效和高选择性SHP2变构抑制剂，目前正在中国及美国临床I期试验评估中。加科思计划针对多种实体瘤开展全球IIa期临床，以评估其SHP2抑制剂作为单一疗法或分别与KRAS G12C抑制剂、PD-1抗体、MEK抑制剂联用的效果。

       2020年6月，加科思和艾伯维宣布达成全球战略合作，共同开发和商业化作用于癌细胞和免疫细胞关键靶点的SHP2抑制剂。根据披露的协定，艾伯维将获得SHP2项目的中国以外的独家许可权，加科思保留中国权益。

       诺诚健华——ICP-189

       诺诚健华的ICP-189是一种强效口服SHP2变构抑制剂，相对其他磷酸酶具有优选性，可用作单药疗法及/或结合其他抗肿瘤药的联合疗法。公司计划于2021年下半年向NMPA提交ICP-189的IND申请。

       综上，不难看出，SHP2为肿瘤领域非常新的靶点，对于其抑制剂的开发也是数量极少。从靶点来看，其相关于重要信号通路，成药的可能性还是很大的。随着SHP2靶点机制与临床产品的明朗化，越来越多的药企开始进入赛道，在 PD-（L）1 赛道略显拥挤的当下，新靶点的挖掘正在成为一种 “凿渠引水” 的新思路。

       参考：

       1.Tyrosine phosphatase SHP2 inhibitors in tumor-targeted therapies; https://doi.org/10.1016/j.apsb.2020.07.010;

       2.Targeting SHP2 as a promising strategy for cancer immunotherapy; https://doi.org/10.1016/j.phrs.2019.104595;

       3.Allosteric Inhibition of SHP2: Identification of a Potent, Selective, and Orally Efficacious Phosphatase Inhibitor;https://doi.org/10.1021/acs.jmedchem.6b00680.

       4.《艾伯维和加科思宣布达成关于推进SHP2抑制剂项目的全球战略合作》。