6月29日，吉利德科学（Gilead Sciences）公司宣布，已经完成向美国FDA递交长效HIV衣壳抑制剂lenacapavir的新药申请（NDA），用于治疗接受过多次治疗，并且对多种药物产生耐药性的HIV-1感染者。如果获批，lenacapavir将成为首 款获批的衣壳抑制剂，也将成为首 款每隔6个月给药1次的HIV-1治疗选择。

       自从大约 40 年前美国疾病控制和预防中心首次认识到艾滋病并确定艾滋病的病因以来，艾滋病治疗已经取得了长足的进步。使用抗病毒“鸡尾酒”疗法治疗HIV感染是医学领域在过去25年中取得的最重要进展之一。目前已经有多种有效控制HIV病毒增殖的单片复方治疗方案，只要患者坚持每日服药，他们的寿命与健康人没有显著区别。然而，如果患者因为某些原因无法每日服药，体内的病毒不但可能卷土重来，而且产生耐药性的风险也会增加。在治愈性疗法诞生之前，每日服药对于很多HIV感染者来说仍然是一个负担。

       为了减轻患者每日服药的负担，科学家们一直致力于研发长效HIV疗法。今年初，ViiV Healthcare公司宣布，欧盟已经批准该公司开发的Vocabria（卡博特韦注射液和片剂）与杨森公司的Rekambys（利匹韦林注射液）和Edurant（利匹韦林片剂）联用，治疗曾接受抗逆转录病毒治疗方案且达到病毒学抑制的HIV感染成人患者。这是欧盟批准的首 款完整的长效注射疗法，消除患者在口服起始阶段之后每日口服药物的需求。

       利匹韦林是一款口服非核苷逆转录酶抑制剂。卡博特韦是一款整合酶抑制剂，它的作用是抑制病毒DNA整合到人体免疫细胞的基因组中。这一整合步骤是HIV病毒复制过程中不可缺少的一步，也是导致慢性感染的重要原因。卡博特韦与利匹韦林注射液每月给药1次或每2个月给药1次。开始注射前，患者需要服用卡博特韦和利匹韦林口服片剂约1个月，以评估药物的耐受性。

       此次获批是基于抗逆转录病毒治疗作为长效抑制的ATLAS和第一个长效注射方案FLAIR这两项关键的3期临床研究结果，涵盖全球16个国家共计1182例HIV成年患者。在48周的研究期内，长效HIV疗法在维持病毒抑制方面与传统疗法，即每天口服三种抗逆转录病毒 药物的作用一样有效，研究结束接受该疗法的患者均表现出持续的病毒学抑制，并且在CD4+细胞计数方面没有观察到与基线水平相关的临床变化。

       在不良反应方面，接受长效HIV疗法的患者最常感到注射部位不适、发热、疲劳、头痛、肌肉骨骼疼痛、恶心、睡眠障碍、头晕和皮疹等。

       Lenacapavir——提供 6 个月给药1次的治疗方案

       Lenacapavir 是一种潜在的 first-in-class 衣壳抑制剂，通过干扰病毒生命周期的多个重要步骤来抑制 HIV复制，包括衣壳介导的 HIV前病毒 DNA 的摄取、病毒组装和释放以及衣壳核心的形成。2019 年 5 月，FDA 授予了 lenacapavir 与其他抗逆转录病毒 药物联合治疗经治后产生多重耐药患者的 HIV感染突破性疗法认定。

       此次递交上市申请基于 CAPELLA 的积极数据，在这项 2/3 期双盲、安慰剂对照的全球多中心研究中，试验评估了 lenacapavir 治疗既往已接受过多种疗法的对多种药物耐药的 HIV感染者的疗效和安全性。

       结果显示，在 14 天的功能性单药治疗结束时，lenacapavir 治疗组有 88%（n=21/24）的患者 HIV病毒载量至少降低了 0.5 log10 拷贝/毫升，而安慰剂组达到这一水平的患者比例仅为 17%（n=2/12）。此外，与安慰剂组相比，lenacapavir 治疗组病毒载量下降幅度更显著（-1.93 log10 拷贝/毫升 vs -0.29 log10 拷贝/毫升，p<0.0001）。

       此前的研究表明，与优化背景治疗方案联用，接受一次皮下注射lenacapavir，让73%的患者在接受治疗26周之后仍然将HIV病毒水平维持在无法检测到的水平。

       此外，吉利德宣布计划对与男性发生性关系的男性和有跨文化经历的人进行一项研究，预计试验于2021年中后期启动。

       除了作为治疗HIV感染者的长效疗法以外，吉利德科学也在进行临床试验，评估lenacapavir作为暴露前预防（PrEP）疗法的潜力。在临床前的非人灵长类动物研究中，一次低剂量或高剂量lenacapavir注射能够将感染风险分别降低86%（p=0.0061）和96%（p=0.0002）。

       艾滋病是由逆转录病毒HIV引起的严重自身免疫疾病，曾经被认为是无药可控的致命疾病。20世纪末，由何大一教授首创的鸡尾酒疗法，让艾滋病成为可控的慢性疾病。借助于这种标准疗法，大部分HIV患者的预期寿命如今已经达到和普通人相似的水平。而在抗击艾滋病的道路上，科学家从未松懈，如果药物lenacapavir上市，则会彻底改革HIV治疗，将HIV感染变成仅需要6个月注射一次的可控疾病。这将会给一部分患者带来便利，提高依从性，此外还有帮助患者保护隐私、减少经常拿药时的羞耻感等潜在好处。

       参考来源：

       1.Gilead Announces Investigational Long-Acting HIV-1 Capsid Inhibitor, Lenacapavir, Achieves Primary Endpoint in Phase 2/3 Study in Heavily Treatment-Experienced People Living With HIV；

       2.Gilead’s Investigational Lenacapavir DemonstratesSustained Long-Acting Efficacy Through Week 26 in Data Presented at CROI.Retrieved March 28, 2021, from https://www.gilead.com/news-and-press/press-room/press-releases/2021/3/gileads-investigational-lenacapavir-demonstrates-sustained-long-acting-efficacy-through-week-26-in-data-presented-at-croi；

       3.ViiV Healthcare announces the Marketing Authorisation of the first complete long-acting injectable HIV treatment in Europe. Retrieved December 22, 2020, from https://www.businesswire.com/news/home/20201220005048/en/ViiV-Healthcare-announces-the-Marketing-Authorisation-of-the-first-complete-long-acting-injectable-HIV-treatment-in-Europe.