近日，卫材和BMS联合宣布双方达成全球性合作协议，共同开发和推广靶向叶酸受体α（FRα）的抗体偶联药物MORAb-202。根据协议，卫材将获得6.5亿美元的前期付款和可达24.5亿美元的里程碑付款。

       叶酸受体α（FRα）在多种实体瘤中高表达，其介导的信号通路能够影响肿瘤细胞的分裂和迁移，因此抑制FRα可产生一定程度的直接抗癌活性。

       MORAb-202由靶向FRα的单克隆抗体Farletuzumab，通过一个能够被酶降解的linker，与卫材公司开发的抗癌药物艾日布林偶联而成。今年的AACR公布了MORAb-202治疗FRα阳性实体瘤患者的Ⅰ期临床试验结果，在能够接受评估的22名患者中，1名患者获得完全缓解，9名患者获得部分缓解，另有8名患者病情稳定。研究同时显示，患者血清中的FRα水平与肿瘤缩小之间存在正相关关系。

       ADC即抗体偶联药物，含由靶向特定肿瘤相关抗原的单克隆抗体（mAb）与细胞**有效载荷相连，该方法将mAb靶向递送与杀死肿瘤的有效载荷结合在一起，起到定点给药的效果。近年来得益于定点偶联技术、细胞**药物及抗体修饰技术的突破和进步，ADC药物也逐渐成为全球肿瘤药物研发和市场的热点领域。

       有分析预测，2026年全球ADC药物市场容量将达100亿美元，而到2030年将突破150亿美元。

       但回观ADC市场，研究的靶点高度集中，主要集中在Her2、EGFR、Trop-2等；适应症的选择以肿瘤为主，占据全部ADC药物的90%以上，并且乳腺癌最受青睐，其次是非小细胞肺癌。国内ADC市场的布局也呈现类似的趋势，靶点主要也是集中在热门靶标Trop-2、ROR1、BCMA和EGFR，其适应症同样也是集中在肿瘤领域。

       巨大的市场潜力将会吸引更多的企业进入ADC市场。但面对高度集中的靶点和适应症，差异化布局，抓住机遇寻找合适的药物靶点已经成为ADC研发企业争夺的热点。下面我们一起看下ADC领域除了上面提到的FRα，新靶点还有哪些。

 TF

       组织因子（Tissue factor，TF)是一种在多种实体瘤上表达的细胞表面蛋白，与肿瘤生长、血管生成、转移和不良预后相关。

       Tisotumab vedotin是一种靶向TF的ADC，2021年2月提交了Tisotumab vedotin的BLA（生物制品许可申请）申请，4月份已获FDA受理并纳入优先审查，用于治疗在化疗期间或化疗后病情进展的复发性或转移性宫颈癌患者。

       该BLA基于关键II期innovaTV 204研究结果。相关数据已于2020年9月在欧洲医学肿瘤学会（ESMO）虚拟大会上公布。结果显示，tisotumab vedotin作为一种单药疗法具有显著疗效，可提供具有临床意义和持久的客观缓解：总缓解率（ORR）为24%、中位缓解持续时间（DOR）为8.3个月，且安全性可控。

       根据innovaTV 204研究的结果，如果获批，tisotumab vedotin将为复发或转移性宫颈癌女性患者群体提供一个重要的治疗选择。

 LIV-1

       LIV-1（也称为SLC39A6或ZIP6）属于锌转运蛋白SLC39A家族，SLC39A（ZIP）家族包含14个家族成员，分为4个亚家族：ZIP-I（ZIP9）、ZIP-II（ZIP1-3）、gufA（ZIP11）和 LIV-1（ZIP4-8，ZIP10，ZIP12-14）。所有的SLC39A转运蛋白都有5到8个跨膜结构域，具有转运锌离子的功能。

       Ladiratuzumab vedotin（SGN-LIV1A）是一种以LIV-1为靶点的创新ADC。目前，ladiratuzumab vedotin正在II期临床试验中接受检验，治疗乳腺癌和其它实体瘤患者。在一项I/II期临床试验中，ladiratuzumab vedotin和默沙东公司的重磅PD-1抑制剂Keytruda联用，在治疗不可切除和转移性三阴性乳腺癌患者时，达到54%的客观缓解率。预计II期临床试验将于2023年完成临床验证，有望成为下一个ADC明星药物，开启LIV-1药物的研发热潮。

 CEACAM5 

       CEACAM5全称癌胚抗原相关细胞黏附分子5，是一种细胞表面糖蛋白，在正常成人组织中表达有限，但在胃肠道、肺癌、乳腺癌等多种肿瘤中均有过表达。SAR408701是一种抗CEACAM5的ADC。在表达CEACAM5的肿瘤细胞系和患者来源的异种移植模型中显示了抗肿瘤效果。

       在2019ASCO肺癌会议上，SAR408701做过相关报道。研究纳入了64例CEACAM5高表达（在≥50%组织中的表达≥2+）患者，及28例CEACAM5中等表达（在≥1%及<50%组织中表达≥2+）患者，用该药治疗。所有患者的既往中位治疗线数为3，75%接受过免疫治疗。主要研究终点ORR。

       结果显示，CEACAM5高表达患者的ORR为20.3%，DCR为64.1%，中位DOR为5.6个月；中等表达患者的ORR为7.1%，DCR为60.7%，中位DOR未计算。在先前接受过抗PD-1/PD-L1治疗的患者中，ADC的ORR为17.8％。 

       近年来，多个ADC药物获批，难治性癌症取得了一系列突破，将ADC药物重又推向新的研发高潮，潜在ADC重磅药物与靶点不断涌现。靶化一体，生物导 弹，破坚创新，开拓新局面，这些靶向新靶点的ADC药物，令人期待。

       参考来源：

       1.Eisai and Bristol Myers Squibb Enter Into Global Strategic Collaboration for Eisai’s MORAb-202 Antibody Drug Conjugate. Retrieved June 18, 2021, from https://investors.bms.com/iframes/press-releases/press-release-details/2021/Eisai-and-Bristol-Myers-Squibb-Enter-Into-Global-Strategic-Collaboration-for-Eisais-MORAb-202-Antibody-Drug-Conjugate/default.aspx;

       2.Scaranti et al., (2021). Exploiting the folate receptor α in oncology. Nature Reviews Clinical Oncology, https://doi.org/10.1038/s41571-020-0339-5；

       3.Abstract PD1-06: Open label phase 1b/2 study of ladiratuzumab vedotin in combination with pembrolizumab for first-line treatment of patients with unresectable locally-advanced or metastatic triple-negative breast cancer. Retrieved September 14, 2020, from https://cancerres.aacrjournals.org/content/80/4_Supplement/PD1-06.