2021 年世界胃肠道肿瘤大会 (ESMO World GI 2021) 于 2021 年 6 月 30 日至 7 月 3 日在西班牙巴塞罗那举行，会议由欧洲肿瘤内科学会(ESMO)主办。ESMO 世界消化道肿瘤大会是该领域首屈一指的全球性会议，内容包括影响胃肠道各组成部分的恶性肿瘤以及与胃肠癌患者护理相关的各个方面，包括筛查、诊断以及常见和罕见肿瘤的最新管理方案。其中一款靶向PTEN基因缺陷的药物吸引了笔者关注。

       PTEN基因缺陷与PD-1耐药的关系

       PTEN基因位于染色体10q23.3，由9个外显子组成，编码由403个氨基酸组成的蛋白质，具有双重特异性磷酸酯酶的活性，其表达水平的降低或丢失与多种恶性肿瘤的发生有关。

       PTEN基因异常存在于多种肿瘤。在胶质母细胞瘤、前列腺癌、子宫内膜癌、肾癌、卵巢癌、乳腺癌、肺癌、膀胱癌、甲状腺癌、头颈部鳞状细胞癌、黑色素瘤、淋巴瘤等多种肿瘤中存在PTEN基因的失活，被认为是继p53基因后，另一改变较为广泛、与肿瘤发生关系密切的抑癌基因。PTEN基因主要通过等位基因缺失、基因突变和甲基化方式使其失活。

PTEN缺失与多种癌症发生有关(图源：参考1)

       临床实践中发现，存在PTEN蛋白功能失活的患者，免疫治疗有效率很低。其中一个原因是PTEN缺失会促进免疫抑制性细胞因子的释放，减少T细胞浸润肿瘤，抑制肿瘤细胞自噬。

PTEN缺失和免疫治疗的关系（图源：参考1）

       从图中可以看出，PTEN缺失导致PD-L1表达上升，炎症因子（如IL-8）增加，血管生成增加。

       因为PTEN的缺失可活化PI3K通路，所以有研究人员尝试联合抑制PI3K通路以提高免疫治疗的活性。在小鼠模型中，分别用PI3K抑制剂（GSK2636771）、抗PD-1抗体或二者联用处理，结果显示，二者联用可显著增加肿瘤生长抑制，延长小鼠生存期。

       GSK2636771 为PTEN缺失患者带来希望

       此次发表数据是根据研究NCT02615730中的 Ib/II期试验结果，本次试验纳入 42 例患者，其中有28例患者在治疗的第 1、8 和 15 天接受了200 mg 每天一次联合 80 mg/m2的紫杉醇治疗。所有入组患者的中位年龄为59 岁（范围 32-88）。

       研究者发现GSK2636771和紫杉醇联合治疗在中位随访29.9个月(95%CI，21.5-38.3)后，中位无进展生存期(PFS)为12.1周(95%CI，11.1-13.2)，总生存期(OS)为33.4周(95%CI，26.2-40.7)。

       在28例可测量疾病患者中观察到的客观缓解率为17.9%，这些患者在治疗的第1、8和15天接受了推荐的II期剂量200 mg每日一次联合80 mg/m2紫杉醇。19例患者(67.9%)在联合治疗时表现出疾病控制。

       胃癌患者往往有PTEN表达缺失同时其PI3K/AKT通路激活。GSK2636771是这些通路的抑制剂，可与化疗联合口服给药。研究纳入的患者对一线氟尿嘧啶和铂类化疗无应答，试验Ib期部分10例患者中的2例经筛选后未通过入排条件。5例患者接受300 mg GSK2636771，3例患者接受第2个剂量水平的200 mg GSK2636771。

       在300 mg组三分之一的患者中观察到剂量限制性**，在再入组2例患者后，观察到3级低钙血症。在200 mg组中，未观察到剂量限制性**。最常见的任何级别的不良事件(AEs)为中性粒细胞减少、周围神经病变、厌食症、腹泻和肌痛。 

       组织评分为 0的PTEN缺失肿瘤患者的PFS为18.9周，而组织评分为1-99的其他PTEN部分缺失肿瘤患者的PFS为11.6周(P =0 .026)。在疗效评价队列中，50%接受PTEN治疗的患者观察到肿瘤缩小。在27.4周时，与PTEN缺失组相比，PTEN缺失组患者的OS也更有利，为36.1周。

       研究者得出结论，PTEN表达的完全缺失可能与在GSK2636771和紫杉醇治疗的临床获益相关。该试验在韩国的7个中心进行，生物标志物与临床结局之间相关性的进一步分析正在进行中。

       在对抗肿瘤的漫漫长路中，GSK2636771能够实现口服的选择性抑制PI3Kβ，无疑是一大突破性进展。这不仅有望填补了PENT缺失治疗空白，也为胃癌治疗提供更多可能。

       PTEN调控着细胞周期和多种信号途径，在胃癌的发生发展中起重要作用。关于PTEN的进一步研究将为胃癌诊断、治疗及判断预后提供新的思路。

       参考来源：

       1.Study finds potential therapeutic target for prostate cancers with PTEN mutation；

       2.GSK2636771/Paclitaxel Combo Demonstrates Early Promise in Advanced PTEN-Deficient Gastric Cancer (onclive.com)；

       3.The functions and regulation of the PTEN tumour suppressor: new modes and prospects.