近日身处争议漩涡的罗沙司他终于迎来一个好消息：当地时间2021年8月19日安斯泰来与珐博进公司共同宣布，罗沙司他获欧盟委员会（EC）批准，用于治疗与慢性肾病 (CKD) 相关的症状性贫血成人患者（珐博进官网信息参见图1）。

图1 来源于珐博进官网

       第一部分：产品基本知识

       罗沙司他是全球首 个小分子低氧诱导因子脯氨酰羟化酶抑制剂（HIF-PHI）类治疗肾性贫血的药物，可通过增加内源性促红细胞生成素的产生、改善铁的吸收和动员以及下调铁调素促进红细胞生成。2019年，发现缺氧诱导因子作用机制的科学家被授予诺贝尔生理学或医学奖，相关科研成果催生出的罗沙司他也因此备受瞩目。罗沙司他由美国珐博进公司自主研发，阿斯利康负责其在中国、美国、其他美洲市场、澳大利亚/新西兰和东南亚地区的注册事务和商业化推广工作；而日本、欧洲、土耳其、俄罗斯和独立国家联合体、中东和南非地区等国家的开发和商业化则由安斯泰来公司负责推进。

       第二部分：罗沙司他在中国注册历程

       根据珐博进公司和阿斯利康公司协议，在中国地区开展的注册事务和商业互推广工作，由阿斯利康公司负责；而生产企业是珐博进（中国）医药技术开发有限公司。

       2010年，罗沙司他获批在中国开展临床研究。同年10月，I期临床试验启动；2011年7月-2013年，罗沙司他多中心 II 期临床研究在全国13家中心开展完成；2015年8月，罗沙司他获得III期临床试验批件；2016年，罗沙司他针对透析与非透析CKD贫血的中国III临床试验正式启动，2017年完成；2017年8月，罗沙司他在中国提交上市申请。

       2018年12月17日，罗沙司他在中国通过优先审评程序获批用于治疗透析患者肾性贫血，成为首 个治疗肾性贫血的口服小分子 HIF-PHI 新药。罗沙司他也成为首次在国内全球首发上市的的创新药，引发全球关注；2019年8月16日，罗沙司他通过优先审评程序获批治疗非透析患者肾性贫血。

       从CDE公布的罗沙司他的审评报告中我们可以看到，该产品已经在全球范围内完成了41项临床试验，已有超过10,000例受试者入选罗沙司他临床项目。完成的临床试验中共2333名受试者接受了罗沙司他治疗，有213例用药时间超过1年，获得了较为充分的长期用药数据。另外关键性III期临床研究808证实了罗沙司他治疗非透析慢性肾病患者贫血的疗效。

       在审评报告的上市后要求中也提出应完成以下研究1）上市后安全性研究（PASS）、2）重点监测研究（DIM）、3）剂量优化研究，目前申请人已通过补充申请递交上市后研究的临床试验方案。

       关于研发合规情况，《罗沙司他胶囊（CXHS1700019-20）申请上市技术审评报告》提到：

       ♦研制现场核查情况：北京市局对珐博进（中国）医药技术开发有限公司和上海药明康德新药开发有限公司进行了研制现场核查，核查地点分别为北京市北京经济技术开发区科创六街88号院7号中型企业楼2单元、上海市外高桥保税区富特中路299号45号楼。结论为通过。

       ♦样品检验情况：中检院按照中心核定的质量标准，对产品（规格20mg）和产品（规格50mg）进行检验，均符合规定。

       ♦GMP符合性情况：申请人提供了原料药及胶囊生产厂的GMP符合性声明、申报单位名称变更通知、技术转让声明、专利授权书和专利不侵权声明、委托协议以及经公证的境外研究机构的证明性文件等。

       ♦生产现场核查情况：国家局审核查验中心于2018年9月7日～13日对珐博进（中国）医药技术开发有限公司申报的罗沙司他胶囊进行了药品注册生产现场检查。审核查验中心审核意见：1、现场检查生产的工艺与核定的/申报的工艺相符合，未发现涉及真实性问题。2、该品种20mg规格和50mg规格在2015年和2017年按照总混颗粒的理论批量20kg分装成两个规格制剂的分装方式进行了生产工艺验证。2018年药审中心发补建议每批总混颗粒用于生产单一规格制剂，不建议分装不同规格胶囊，2018年5月该企业在提交的药学补充资料中承诺在商业化生产时每批总混颗粒仅用于生产单一规格制剂，但截止本次检查企业尚未对“每批总混颗粒用于生产单一规格制剂”完成3批工艺验证（动态检查中每批总混颗粒仅用于生产单一规格制剂，理论批量为20mg：20万粒，50mg：8万粒）。

       针对上述工艺验证问题，经技术会审讨论认为：现场检查后企业按要求分别对两规格制剂重新进行了工艺验证。工艺验证批20mg规格所用原料药批号（保密）；50mg规格所用原料药批号（保密）。其中（保密）两批所用中间体FG-6347为两步结晶，与核定的/申报的工艺一致，其余四批原料药所用中间体FG-6347均为一步结晶，与核定的/申报的工艺不一致。鉴于企业重新工艺验证中仅有两批制剂对应原料药所用中间体FG-6347为两步结晶，建议药审中心在三合一审评时予以关注。现场检查结论为“通过”。

       后来，2018年11月23日CDE召开了药学专业会议讨论认为，基于现有数据，本品从技术上分析风险可控，可以接受。

       ♦核查中心于2018年6月22日-28日组织核查组，按照《药物临床试验数据现场核查要点》（国家食品药品监督管理总局公告2015年第228号）内容对该品种申报的药物临床试验数据开展了现场核查。2018年7月9日-10日，核查中心召开了药物临床试验数据核查评审会，听取了核查组对现场核查情况的汇报，并对发现问题和注册申请单位与被检查单位提交的问题说明进行了审评。2018年7月12日核查中心召开了沟通会，就现场核查和会审情况同注册申请单位进行了沟通，注册申请单位对专家会审核结论无异议。

       被核查单位包括上海交通大学医学院附属瑞金医院、上海交通大学医学院附属新华医院、南京医科大学第一附属医院、东南大学附属中大医院、科文斯医药研发（上海）有限公司。经核查未发现该临床试验存在真实性问题，主要为规范性问题：受试者筛选/入组；临床试验数据溯源；方案违背；安全性记录、报告；试验用药品管理与记录；生物样本运输、交接、保存方面的问题。核查发现4个研究中心均有多例AE漏报，部分是由于研究者疏忽所致，部分是研究者结合受试者既往病史、原发病特点、临床症状、体征等情况对实验室检查异常值判定为NCS而未报AE的情况。漏报AE中未出现新的非预期或临床不可控的安全性问题。现有不合格项目对本品的有效性和安全性评价结果没有重大影响，不改变临床对本品获益/风险的判读结论。

       第三部分：FDA拒绝批准

       2021年8月11日，FibroGen公司官网发布《FibroGen Receives Complete Response Letter from the FDA for Roxadustat for Anemia of Chronic Kidney Disease》。其中提到：The letter indicates the FDA will not approve the roxadustat NDA in its present form and has requested additional clinical study of roxadustat be conducted, prior to resubmission. 这意味着如果FibroGen公司想再次提出重新申请，需要按照FDA要求补充新的临床试验数据。（参见下面截图）

       在美国FDA官网查询到2021年7月15日发布的《FDA Briefing Document- Roxadustat》和《Roxadustat for the Treatment of Anemia Due to Chronic Kidney Disease in Adult Patients not on Dialysis and on Dialysis》都对罗沙司他产品的安全性提出了质疑：

       根据上面文件截图可以看出，在心血管安全方面，罗沙司他在透析依赖型（DD）患者中与epoetin-alfa的相比而言风险类似；而在非透析依赖性（NDD）患者中与安慰剂的相比而言，风险更高。

         在2021年4月6日，FibroGen首席执行官表示：“当高级管理层成员正在为即将举行的FDA咨询委员会会议做准备时，我们意识到，主要心血管安全分析包括对分层因素的临时调整。虽然以下所有分析，包括分层因素的差异，都包含在NDA申报资料中，但公司迅速决定与FDA澄清这个问题，并与科学界和投资界沟通。“同时表示，FibroGen公司已开始进行全面的内部审查，以确保今后不会发生此类问题。

       第四部分：其他地区注册进展

       根据目前掌握的信息，罗沙司他除了在中国获得批准上市以外，罗沙司他已在日本、智利、韩国获批用于治疗透析（DD）及非透析（NDD）成人患者的CKD贫血。

       2019年9月20日，罗沙司他在日本获批上市，用于治疗透析慢性肾病患者的贫血，商品名为Evrenzo；2020年12月，日本厚生劳动省（MHLW）批准Evrenzo（中文商品名：爱瑞卓，通用名：roxadustat，罗沙司他），用于非透析依赖（NDD）

       第五部分：EC批准罗沙司他，行业持续高度关注

       当地时间2021年8月19日，对于FibroGen公司注定是不同寻常的。因为EC批准了罗沙司他，FibroGen公司官网高调宣布此消息，以提振市场信心。

       在欧盟市场，安斯泰来负责罗沙司他产品的注册和推广，商品名是Evrenzo。

       在2021年6月24日发布的《Summary of opinion-initial authorisation》中，EMA表达了自己的积极观点：On 24 June 2021, the Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP) adopted a positive opinion, recommending the granting of a marketing authorisation for the medicinal product Evrenzo, intended for the treatment of anaemia symptoms in patients with chronic kidney disease。这个好消息的到来，应该会让珐博进公司和安斯泰来公司的管理层有个好心情。

       总结

       虽然随着EC批准罗沙司他在欧盟市场上市，让珐博进公司和与其合作的业务伙伴暂时松了一口气，并坚定了自己的信心。但是鉴于美国FDA在国际医药市场的权威地位，以及FDA在审评文件中提出的安全性问题和数据规范管理的问题，

       相信罗沙司他这个产品在以后的使用中，会被各地药政官方所关注并加强监管；而作为MAH的各方主体，更应该积极履行法律责任，积极开展上市后的安全研究，用扎实的上市后真实世界证据来补充临床研究中的不足。至于罗沙司他在美国市场的命运，目前还需要持谨慎观望态度。

       参考资料：

       1-FibroGen官网

       2-中国CDE罗沙司他胶囊申请上市技术审评报告

       3-EMA官网审评信息

       4-FDA官网信息

         作者简介：zhulikou431，高级工程师、PDA会员、ISPE会员、ECA会员、PQRI会员、资深无菌GMP专家，在无菌工艺开发和验证、药品研发和注册、CTD文件撰写和审核、法规审计、国际认证、国际注册、质量体系建设与维护领域，以及无菌检验、环境监控等领域皆具有较深造诣。近几年开始着力关注制药宏观领域趋势分析和制药企业并购项目的风险管理工作。