近两周，恒瑞医药达成两项创新药合作协议。一是对大连万春进行1亿元股权投资，并支付总计不超过13亿元的首付款和里程碑款，获得普那布林（GEF-H1激活剂）在大中华地区的联合开发权益及独家商业化权益；二是拟向天广实进行约3000万美元的股权投资，并获得MIL62（三代抗CD20单抗）在大中华地区的排他性独家商业化权益，以及与天广实共同开展MIL62与公司产品联合用药的临床开发。

       在过去，恒瑞医药一心闭门搞内部研发，比较少通过对外投资和BD来快速扩充管线。近两周达成两项新药合作协议，意味着恒瑞医药开始进入"自研+BD"双引擎驱动时代。

       3000万美金投资天广实，拿下CD20单抗权益

       MIL62是天广实生物研发的糖基化改造人源化II型抗CD20单抗，是中国首 款及目前唯一一款进入III期临床试验阶段的由国内药企开发的第三代抗CD20抗体。恒瑞医药9月5日公告，公司与北京天广实生物达成协议，获得MIL62在国内的排他性独家商业化权益，同时与公司共同开展MIL62与公司产品联合用药的临床开发。同时，恒瑞医药与天广实生物达成初步股权投资意向，恒瑞医药拟作为基石投资人向天广实生物进行约3000万美元的股权投资。

       CD20（Clusterof Differentiation20）是一种跨膜磷蛋白，位于B淋巴细胞表面。以CD20为靶点的抗体药物可以分为三代：第一代利妥昔、替伊莫单抗，鼠源或者嵌合单抗；第二代的奥法木是人源化单抗以及第三代的阿妥珠单抗（Fc片段经过糖基化修饰），治疗领域也不仅仅局限于非霍奇淋巴瘤，还包括多发性硬化症，类风湿性关节炎，免疫性血小板减少症等。

       全球第一个抗CD20单抗是罗氏的利妥昔，于1997年上市，开创了靶向治疗B细胞淋巴瘤的先河。第一代的抗CD20单抗，除了重磅产品利妥昔，还包括鼠源单抗替伊莫单抗（IbritumomabTiuxetan）（商品名：泽娃灵）和GSK公司的托西莫单抗（Tositumomab，商品名：Bexxar）。第二代抗CD20单抗通过人源化或者全人源改造，首 个产品奥法木单抗于2009年在美国上市，除了奥法木单抗外，二代产品还有奥瑞珠单抗和维妥珠单抗。第三代抗CD20单抗的Fc段经过了糖基化修饰，目前已经上市的第三代抗CD20单抗是来自罗氏制药的人源化单抗阿妥珠单抗。

       第一代抗CD20单抗利妥昔（原研罗氏，商品名美罗华）2008年在中国获批上市。自从问世以来，利妥昔和化疗药物的联用成为了治疗某些特定类型的非霍奇金淋巴瘤的标准方案，2020年利妥昔原研及生物类似药的全球销售额约61.06亿美元。

       不过，利妥昔目前面临生物仿制药的挑战，阿妥珠被罗氏寄予厚望，EvaluatePharma 数据库显示，2020年阿妥珠单抗的全球销售额约7.24亿美元。

       值得注意的是，尽管抗CD20单抗已经发展到了第三代，但从销量上来看，利妥昔的销量一直远高于其他抗CD20单抗。Fiercepharm提出，尽管面临生物仿制药的冲击，利妥昔可以继续保持强劲的销售势头，有望在2020年依然排在全球药物销量前20名，同时阿妥珠有望达到17亿美金的峰值销售额。

       13亿重金拿下免疫系统点火剂--普那布林

       8月26日，恒瑞宣布将对大连万春进行1亿人民币股权投资，并支付总计不超过13亿人民币的首付款和里程碑款，大连万春将授予恒瑞针对GEF-H1激活剂普那布林在大中华地区的联合开发权益以及独家商业化权益。

       普那布林是一个人工合成的新化学实体，作为一种First-in-Class免疫抗肿瘤药物，能够通过激活免疫防御蛋白鸟嘌呤核苷酸交换因子（GEF-H1），加速树突状细胞（DC 细胞）的成熟及促进抗原呈递，直接激活 T 细胞来杀死肿瘤细胞，起到"免疫系统的点火剂"的作用。此外，普那布林还可以阻止由化疗药物诱导的骨髓中性粒细胞的损伤，达到早期保护作用，以一个不同于 G-CSF（粒细胞集落刺激因子，可促进中性粒细胞的增殖和分化）的作用机制预防早期 CIN（化疗引起的中性粒细胞减少症）。

       基于普那布林与 G-CSF 的机制互补性，在预防 CIN 的全球 III 期临床研究中，普那布林联用长效 G-CSF 药物对比长效 G-CSF 单药可显著降低重度 CIN 的发生率。2020 年 9 月, 普那布林先后获得中、美药监机构在预防 CIN 领域的突破性疗法双认定。2021 年，普那布林的 CIN 适应症 NDA 申请先后获得美、中受理并被授予优先审评资格，同年 8 月，普那布林联用多西他赛在非小细胞肺癌 2/3 线患者（EGFR 野生型）的全球 III 期临床研究中达到总生存期的主要终点，并计划于 2022 年上半年提交该项适应症的 NDA 申请。

       根据协议，恒瑞将一次性支付首付款 2 亿人民币，并在达到相应的研发里程碑和商业化里程碑时向万春支付总额不超过 11 亿人民币的费用，合计不超过 13 亿元。根据产品上市后的净销售额，万春将支付恒瑞商定比例的商业化费用。

       恒瑞自研+BD双驱动，向Big Pharam进化

       此前，恒瑞在创新药方面还主要是自主研发，很少听到恒瑞有license-in的新闻。不得不令人佩服的是，恒瑞这么多年来自给自足，利用Fast Follow的研发策略建立起了大而全的管线梯队，并成长至今。

       可时代在变化。以前因国内各因素的制约，新药研发竞争并不激烈，企业可以慢慢的做研发并且每个靶点领 先。但以目前国内创新药研发的"内卷"情况，几乎每一个靶点都有竞争，即便是恒瑞，Follow的再快也没有办法做到每一个靶点都领 先，Follow的收益大不如前。

       8月19日，恒瑞发布2021年半年报，上半年营收为133亿，同比增长17.58%；扣非净利润26.47亿，同比增长3.31%。公司营收增速远不及2019年水平，净利润也是首次罕见的近乎零增长。更重要的是，恒瑞仿制药在集采的影响下还会持续缩水，卡瑞利珠增长也在放缓，其他创新药还难以托付重任。

       随着创新动力不足、仿制药业务进一步放缓，恒瑞也需要用更完备的策略来应对。在此背景下，恒瑞最终也走上了"BD+自研"双驱动模式，运用自身销售的"强输出"为基，真正意义上全面的向Big Pharam进化。

       创新是一场长跑，总的来说，医药企业纷纷布局新一代产品有利于推动整个医药行业形成良性有序竞争，激发医药行业创新活力，对患者和我国医药行业的高质量发展来说是一件重大利好之事。

       参考：

       1. http://kcb.sse.com.cn/renewal/xmxq/index.shtml?auditId=717&anchor_type=0；

       2. 恒瑞医药公众号。