百济神州靶向降解剂申报临床国产PROTAC开发新进展

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作者：小药丸来源：CPhI制药在线

2021-10-28

10 月 26 日，CDE 官方网站显示，百济神州的 BTK 靶向降解剂 BGB-16673 在国内递交临床申请并获受理，这是百济神州首个进临床阶段的 PROTAC 项目。据悉，BGB-16673基于BTK抑制剂泽布替尼，E3连接酶的配体是来那度胺及其类似物，有望克服现有 BTK 抑制剂类药物存在的 C481S 耐药问题。

10 月 26 日，CDE 官方网站显示，百济神州的 BTK 靶向降解剂 BGB-16673 在国内递交临床申请并获受理，这是百济神州首个进临床阶段的 PROTAC 项目。据悉，BGB-16673基于BTK抑制剂泽布替尼，E3连接酶的配体是来那度胺及其类似物，有望克服现有 BTK 抑制剂类药物存在的 C481S 耐药问题。

药物靶向治疗的新方向

蛋白降解靶向嵌合体（PROteolysis TArgeting Chimeria, PROTAC）是一种异双功能分子，分子的一端连接结合靶蛋白的配体，一端连接E3连接酶的配体，中间通过合适的Linker相连，这些部件形成的三元复合物结构可以给体内的靶蛋白打上泛素化的标签，泛素化的蛋白进而被细胞内的蛋白酶体26S识别并降解，实现靶向治疗的作用。

值得关注的是，传统的小分子和抗体等都是通过“占据驱动”的作用模式抑制靶蛋白的功能发挥治疗疾病的作用，这种作用模式需要抑制剂或单抗具备较高的浓度才能够占据靶点的活性位点，阻断下游信号通路的转导；而PROTAC类药物是通过介导致病靶蛋白降解发挥作用，其优点是可以有效地抑制目标蛋白，又可以快速降解清除。PROTAC技术重定义了小分子药物，开辟了药物靶向治疗的新方向，是目前新药开发中最具潜力的品种之一。

从理论上来讲，PROTAC只需要催化量的药物剂量，就可以降解细胞内几乎所有的蛋白质（包括膜蛋白），因此这类疗法具有较高的安全性、耐药性和广阔的应用前景。

不过，PROTAC类药物的不足之处在于药物的高分子量导致其水溶性、口服吸收和透膜性都较差，其次药物的化学合成成本较高。

国外布局PROTAC的代表公司

2013年创立的Arvinas公司是最早布局PROTAC的公司之一，开发的蛋白降解技术主要用于肿瘤和神经系统类疾病的治疗，目前进展最快的两款在研药物ARV-110和ARV-471，也是目前全球PROTAC新药开发领域的明星在研药物。

ARV-110是Arvinas公司开发的一种First In ClassPROTAC蛋白降解剂，每日口服1次，能够选择性靶向和降解雄激素受体(AR)蛋白，拟开发用于治疗转移性去势抵抗性前列腺癌(mCRPC)。ARV-471是一款潜在Best In Class靶向雌激素受体（ER）的蛋白降解剂，拟开发用于治疗ER阳性HER2阴性晚期或转移性乳腺癌。

就在今年7月下旬，辉瑞与Arvinas就ARV-471达成了共同开发并商业化的合作协议。根据协议的约定，Arvinas公司将获得辉瑞6.5亿美元的前期付款以及约为14亿美元的里程碑付款，此外，辉瑞还将对Arvinas进行3.5亿美元的股权投资。

本土制药企业布局PROTAC新药的一线梯队

据不完全统计，目前国内已经对PROTAC技术进行布局的制药企业数量超过了20家，海思科、百济神州旗下在研的PROTAC已进入了临床阶段，开拓药业、亚盛医药旗下在研的同类产品正处于临床申请阶段。

海思科具有比较完善的PROTAC平台，用以开发针对肿瘤和自身免疫性疾病的高选择性且口服有效的蛋白降解药物，旗下HSK29116于2021年1月获批临床，4月启动临床，是国内首个进入临床的PROTAC药物。

今年8月中旬，百济神州在ClinicalTrials.gov上登记了一项BTK降解剂BGB-16673的临床试验，基于百济神州旗下的的 CDAC（Chimeric Degradation Activating Compound Platform）技术平台，拟开发的适应症涉及到B细胞恶性肿瘤、边缘区淋巴瘤滤泡性淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、华氏巨球蛋白血症。这是百济神州首个进入临床阶段的PROTAC项目，也是国内第二款进入临床试验的 BTK 靶向降解剂。此次，百济神州国内申请了BGB-16673的临床试验并获得受理，即将开启这款在研新药的国内临床试验。