近日，美国Incyte生物医药公司在Journal for ImmunoTherapy of Cancer上报告了口服小分子PD-L1抑制剂INCB086550的I期临床数据。据了解，这是首 个口服小分子PD-1/PD-L1抑制剂的人体试验数据。

       全球首 个口服小分子PD-1/PD-L1抑制剂的人体试验数据

       据悉，此项开放标签研究（NCT03762447）纳入的对象是晚期实体瘤成年患者（≥18 岁），这些患者接受标准疗法后发生疾病进展或对标准疗法不耐受、不适用。试验首先采用的是改良的3+3剂量递增方案，之后为剂量扩展方案。研究的主要临床终点包括：INCB086550的安全性和耐受性，确定药理活性剂量和/或最 大耐受剂量以及II期临床研究推荐剂量，临床研究的次要终点包括了PK、药效学，以及由研究者确定的客观缓解率及疾病控制率。

       该临床试验原计划招募入组了128名受试者。截至2021年4月9日，共有79例患者接受了INCB086550的治疗。其中57.0%为女性，62.0%接受过≥2线的既往治疗，16%接受过IO（肿瘤免疫）治疗。结果显示，68例疗效可评估患者的客观缓解率为11.8%，疾病控制率为19.1%。

       在安全性方面，46例患者出现与治疗相关的不良事件，占比为58.2%；10例(12.7%) 出现≥3级治疗相关不良反应，10例(12.7%) 患者出现周围神经病变不良反应，5例(6.3%) 患者死于不良反应，均被认为与研究药物无关。

       口服小分子PD-1/PD-L1抑制剂的比较优势

       当前国内已获批上市的 PD-1/PD-L1单抗数量众多，共有10 款 PD-1/PD-L1 单抗获批上市， 包括了8 款（6 款国产，2 款进口）PD-1 单抗 及2 款（均为进口品种）PD-L1 单抗 ，此外还有多款 PD-1/PD-L1 单抗处于上市申请阶段。

       与目前已获批上市的同靶点注射用单抗类药物相比，口服小分子PD-1/PD-L1抑制剂避免了单抗类药物的一些缺点，可口服，患者顺应性强；可进入脑组织，用于脑部疾病的治疗；生产工艺相 对简单、成本较低；还可以避免大分子药物能引起的不良反应，市场应用前景广阔，是当前PD-1/PD-L1抑制剂领域关注的一个重要方向。

       两款国产口服PD-L1小分子抑制剂

       2020年4月13日，红日药业在ClinicalTrials.gov上登记启动了旗下在研小分子口服PD-L1抑制剂艾姆地芬（IMMH-010）治疗晚期恶性实体瘤的I期临床试验。该试验拟招募入组96例恶性实体瘤患者，主要目的是评估艾姆地芬在剂量分别为60、120、240、360mg治疗恶性实体瘤的安全性和耐受性，确定艾姆地芬的最 大耐受剂量和II期推荐剂量，同时评估食物对晚期实体瘤患者的药代动力学影响。

       艾姆地芬片是红日药业开发的口服小分子PD-L1抑制剂，是国内首 个获得临床试验批准的口服PD-L1小分子抑制剂。

       除了红日药业的艾姆地芬片之外，再极医药旗下在研的口服小分子PD-L1抑制剂MAX-10181于去年11月国内递交了临床试验申请，同期正在澳洲进行Ⅰ期临床试验治疗晚期实体瘤。

       今年9月，再极医药启动了MAX-10181片在国内Ⅰ期临床试验的招募工作，拟用于晚期或转移性实体瘤。据报道，MAX-10181可促使肿瘤细胞表面的PD-L1蛋白形成二聚体，阻断PD-L1与T细胞上PD-1的结合，最终阻止肿瘤细胞的免疫逃逸，唤醒患者自身的抗肿瘤效应。

       在2019年的AACR上，再极医药公布了其口服PD-L1抑制剂在人源化的肿瘤模型中与阿斯利康的PD-L1抗体药物Durvalumab进行头对头的比较数据，二者表现出了相同的MC38肿瘤抑制活性。同时，作为小分子化合物，MAX-10181还具有良好的透过血脑屏障的能力。

       目前，国内PD-1/PD-L1抑制剂细分市场的竞争已经非常拥挤，围绕单抗类产品，为数众多的制药企业正在进行上市申请及新适应症的布局。在这种背景之下，口服小分子PD-1/PD-L1抑制剂类产品或可独辟蹊径，有望凭借比较优势获得市场的青睐。