2月28日，百济神州的BTK 靶向 PROTAC 药物 BGB-16673 首次在国内启动临床。这款BTK靶向降解剂于2021年8月16日在ClinicalTrials.gov进行了临床试验登记，适应证包括B细胞淋巴瘤、边缘区淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤等，这是百济神州首 个启动临床的PROTAC项目。

       PROTAC技术原理

       PROTAC（Proteolysis-targeting chimera）全称蛋白降解靶向嵌合体，即利用泛素-蛋白酶体系统诱导靶向蛋白降解。PROTAC分子一端和靶点蛋白相结合，另一端和E3连接酶结合，从而将靶点蛋白和E3连接酶强拉到一起。这样就促进E3连接酶催化泛素蛋白转移到靶点蛋白上。被泛素化的靶点蛋白就能被蛋白酶体识别并降解。靶点蛋白承担的生理功能将随着靶点蛋白的消亡而消失。通过降解靶点蛋白而调控其生理功能开辟了一条前所未有的生物医药研究和制药新途径。

PROTAC作用机制（来源：EJMC）

       PROTAC的优势

       PROTAC的蛋白降解剂有独特的优势。其中，最 大的优势之一是能够靶向难以成药的靶点或突变蛋白，以及传统不可靶向的靶点比如转录因子、骨架蛋白等。据估计，人类细胞中80%的蛋白缺乏这样的位点。而PROTAC只需要与目标蛋白弱结合就可以特异性地“标记”它。因此，不可成药的蛋白均有望通过PROTAC技术解决，进而突破传统难以成药的靶点并克服耐药性问题。另外，由于PROTAC的反应过程类似催化反应，药物可重复利用，所以药物的剂量有望降低，其安全性大大提高。

       BTK-PROTAC克服耐药难题

       小分子的BTK抑制剂已成功用于B细胞淋巴瘤的治疗，但现有上市BTK抑制剂主要是通过与BTK活性位点的半胱氨酸残基形成共价键产生酶抑制作用，副作用大，共价结合易产生耐药突变，成为临床治疗中的一大问题。而BTK-PROTAC可克服耐药突变问题。若其成功上市，可为B细胞恶性肿瘤患者带来更多的临床获益和更好的治疗药物。

       PROTAC先锋企业：Arvinas

       Arvinas是全球PROTAC技术的新锐公司，旨在利用人体自身的天然蛋白处理系统选择性高效降解和去除引起疾病的蛋白。目前，公司已有两款PROTAC药物进入临床Ⅱ期，分别是靶向雄激素受体（AR）的ARV-110和靶向雌激素受体（ER）的ARV-471。

       ARV-110用于转移性去势抵抗前列腺癌（mCRPC），它直接将雄激素受体摧毁，有望提升传统“占有”机制的疗效。此外，ARV-110可降解目标蛋白的复制，因此有望克服目标蛋白的过表达和突变，目标蛋白的过表达和突变是耐药的重要原因。

       ARV-471的适应证为局部晚期或转移性ER+/HER2-乳腺癌。尽管来曲唑、氟维司群等雌激素受体抑制剂在乳腺癌治疗中取得了一定的成功，但由于耐药性的存在，许多患者出现疾病进展。ARV-471利用PROTAC技术降解ER蛋白，有望达到治疗ER+乳腺癌的目的。

       2021年7月22日，Arvinas与辉瑞宣布将共同开发和商业化ARV-471。根据协议，Arvinas将获得6.5亿美元的预付款及高达14亿美元的里程碑付款。

       除此之外，全球布局PROTAC的大型药企有辉瑞、默沙东、基因泰克、阿斯利康、勃林格殷格翰、葛兰素史克、新基、安进、礼来、吉利德、艾伯维、强生等等。

       国内PROTAC研发进展

       虽然Arvinas仍然是PROTAC领域的领头羊，但是中国的药企正在迎头赶上。

       开拓药业：开拓药业的GT20029是国内首 款获批临床的PROTAC，也是全球首 个外用的AR-PROTAC。GT20029为一款局部皮肤给药的AR降解剂，能有效地阻断雄激素受体的信号通路和其生理功能，适应症为雄激素性脱发及痤疮。GT20029避开了PROTAC分子量较大、口服生物利用度不佳的障碍，进行外用的、局部皮肤给药，有效减少药物暴露的同时提升药物的局部疗效。

       2021年4月，GT20029获NMPA批准开展Ⅰ期临床研究，并于7月13日获FDA批准开展临床研究。2021年7月28日，GT20029Ⅰ期临床试验完成首批受试者给药。

       海思科：HSK29116是海思科研发的 1 类创新化学药，为口服的PROTAC小分子抗肿瘤药物，可选择性的阻断 BTK 激酶活性、通过调节信号通路干预 B 细胞发育，从而控制各种 B 细胞恶性肿瘤的进展。

       HSK29116 一方面可通过特异性结合 BTK 直接抑制 BTK 活性；另一方面能诱导 BTK 泛素化标记，通过蛋白酶体途径将其降解，从而阻断 BCR 信号通路的传递，抑制 B 细胞淋巴瘤细胞的生长与增殖，起到双重抗肿瘤作用。?2021年4月6日，HSK29116获批临床，适应证为B细胞淋巴瘤。

       海创药业：海创药业拥有三款PROTAC药物，分别是AR-PROTAC HP518、AR-sv-PROTAC HC-X029和SHP2-PROTAC HC-X035。

       HP518 是一个降解AR的治疗前列腺癌的口服PROTAC药物。其作用机制是通过PROTAC分子的靶点识别部分和 E3连接酶识别部分分别同时识别和联接靶点AR和 E3连接酶，将此二者拉近，促使泛素蛋白转移对靶点蛋白进行聚泛素蛋白化标记，进而促使靶点蛋白通过蛋白酶体降解。

       冰洲石生物：AC0682是冰洲石生物自主研发的一款口服PROTAC，旨在以高效力和选择性靶向和降解ERα蛋白。ERα是一种激素调节的转录因子，在乳腺癌的发生和增殖中起关键作用，近80%的乳腺癌表达ERα。2021年9月，AC0682获FDA批准开展Ⅰ期临床试验，适应症为ER+/HER2-局部晚期/转移性乳腺癌。

       20年弹指一挥间，PROTAC由当初一个充满创意的概念到现在多个化合物进入临床开发，从饱受质疑到现在小分子药物研发的热点前沿，PROTAC技术有望在难成药靶点和全新靶点上实现“first-in-class”的突破。除了肿瘤领域外，目前PROTAC主要应用于炎症、抗病毒、免疫类、神经病学和神经退行性变等疾病。据预测，未来几年将有多个品种进入临床，且现阶段已经吸引了大量药企的关注，大量风投也将资金汹涌投入到PROTAC的技术发展产业。PROTAC可布局的靶点广阔，市场巨大，相信随着该技术的不断进步和完善，PROTAC可以成为像小分子抑制剂、单抗和免疫治疗等一样成功的疗法，使更多的疾病患者从中受益。

       参考资料：

       1.PROTAC targeted protein degraders: the pastis prologue. Nat Rev Drug Discov.?2022 Jan 18 : 1–20.

       2.Bekes, M.; Langley, D. R.; Crews, C. M. PROTAC targeted protein degraders: the past is prologue. Nat. Rev. Drug Discov. 2022, ahead of print.