近日，知名RNAi（RNA干扰）疗法公司Alnylam宣布向Pfizer（辉瑞）和Moderna提起诉讼，原因是Alnylam认为这两家公司在新冠（Covid-19）**的开发中侵犯了该公司脂质纳米颗粒（LNP，Lipid NanoParticles）技术的专利，Alnylam为此提起诉讼，并要求赔偿。诉讼要求“对使用其技术进行公平补偿”，且“不低于合理的专利权使用费”。

       核酸药物递送载体——LNP

       核酸是DNA和 RNA 的总称，其中 DNA 是储存、复制和传递遗传信息的物质基础，RNA则在蛋白质合成中起着重要作用。通常，我们将以 DNA 为载体或操作对象的药物称为基因药物，以RNA为载体或靶向对象的药物称为核酸药物。

       裸露的RNA是一种带负电荷的亲水性大分子，由于细胞膜的静电排斥，难以进入细胞，且易被无处不在的RNA酶迅速降解。因此，需要保护性外壳才能进入细胞。所以核酸类**或药物要想成功起效，必须借助合适的递送载体。

       递送载体除了负责将RNA成分完整地运送至目标靶点外，还要在合适的时机和环境条件下及时释放。此外递送系统还很大程度决定了核酸药物的储藏条件和储藏时限。因此对核酸药物的开发具有至关重要的作用。

       LNP是目前核酸药物应用最多的递送系统之一，它如同细胞膜一样包被并保护脆弱的RNA进入细胞发挥作用，而LNP则可以被机体代谢。新冠疫情期间，LNP在数款上市的新冠**中发挥了至关重要的作用，Alnylam的诉讼也正基于此。

图片来源：Precision Nanosystems

       LNP的专利纷争

       Moderna VS Arbutus

       对LNP技术做出最 大贡献的是一位鲜为人知的57岁加拿大生化学家Ian MacLachlan，他所在的公司是Arbutus的前身，Arbutus公司拥有多个LNP的专利，但其本身只从事乙肝RNAi药物的研发。

       Moderna和Arbutus双方关于Arbutus LNP在专利方面的较量由来已久。早在2015年，Moderna就曾通过加拿大的Acuitas公司以再授权(sub-license)的方式获得了Arbutus关于LNP技术的几款专利的许可（Acuitas当时持有Arbutus的专利许可）。后来，由于Arbutus认为Acuitas虽然有其专利许可，但是没有再授权给其他公司的资格，双方于2016年在加拿大发起诉讼，最终在2018年和解，结果是Arbutus终止了Acuitas的专利许可合同，但仍然允许Moderna将Arbutus的LNP技术应用于4种已识别病毒（呼吸道病毒RSV、甲型流感、寨卡病毒和Chikungya病毒）的候选**上，但并不包括mRNA**，同时Moderna也不能再利用该技术开发其他产品。

       Moderna VS Alnylam

       在近期的Alnylam诉Moderna专利案中，Alnylam声称，Moderna至少在2014 年就获知了其LNP技术，当时两家公司曾就潜在的商业交易举行了几次保密会议，允许Alnylam与Moderna的高管共享机密，包括“公开Alnylam的LNP技术的PPT，其中就包括如何用这些LNPs开发RNA-based药物。但交易最终并未达成。Alnylam认为，尽管Moderna声称拥有“专有的脂质纳米颗粒递送系统”，但其技术“依赖于已获得专利的Alnylam LNP 技术”，并且“Moderna脂质系统的生物降解性采用了获得专利的Alnylam LNP技术”。

       对于Alnylam提起的诉讼，Moderna在一封电子邮件声明中指摘其为“公然的机会主义”。Moderna表示，包括专有的LNP技术在内，Moderna的mRNA**是公司多年研究的成果，“Moderna的LNP与Alnylam的工作不同，任何关于Alnylam专利涵盖Moderna的Covid-19**的说法都是似是而非的。”Moderna还指出：“Alnylam的脂质最初是为静脉输注不同类型的RNA而量身定制的，而Moderna多年前发现这种脂质不足以保护mRNA直接输注到手臂。从2014年开始，Moderna设计了新的脂质来克服这一mRNA的递送挑战，出现在我们的LNP中的正是这些新脂质。”

       辉瑞 VS Alnylam

       对于辉瑞，Alnylam在诉讼中指出，辉瑞的每一种Covid-19**都含有侵权的阳离子脂质ALC-0315，Alnylam的理由是ALC-0315的化学结构是((4-hydroxybutyl)azanediyl)bis(hexane-6,1-diyl)bis(2-hexyldecanoate)，而辉瑞公司的每剂**处方信息中都包含同样的化学物质。辉瑞暂时还未对此诉讼发表回应。

       在这两起投诉中Alnylam都表示要寻求损害赔偿，但没有说明具体金额。技术专利诉讼往往伴随着漫长的举证和辩论，Alnylam的诉讼将如何落幕，恐怕还要等上很长时间才会揭晓。

       核酸技术随着新冠疫情正式走进历史舞台，其发展广受关注，已成为各大制药公司积极布局的重要赛道。LNP技术成为制约产品上市商业化的关键。由于LNP的专利难以突破，那么如果企业不想通过授权，又想使用现有的LNP技术，那只能发起专利挑战或者在专利保护的具体范围上做文章。

       专利对LNP的保护主要有3个方面：首先是保护LNP中阳离子脂质体的化学结构，这也是LNP专利的核心；其次是保护LNP中阳离子脂质体与其他组分之间的构成比例，包括不同脂质之间的比例以及阳离子脂质体与mRNA的配比；最后专利还对LNP的用途提供保护。企业要想摆脱现有的LNP专利限制，只有完全原创这条道路可以选择，即寻找全新的阳离子脂质体结构及其组分配方。

       参考资料：

       1.Endpoint NEWS;

       2.https://www.alnylam.com/our-science/sirna-delivery-platforms/;

       3.尚红涛，冯旭晨等．基于脂质载体的mRNA**递送系统研究进展[J]. 药物评价研究, 2021, 44(4):869-875.