3月14日，CDE官网显示，诺华「LNP023胶囊」拟纳入突破性治疗品种，拟定适应症为C3肾小球病（C3G）。

       LNP023（Iptacopan）是一款首创口服、强效、选择性、小分子、可逆性B因子抑制剂（B因子是补体系统替代途径的关键丝氨酸蛋白酶），被开发用于治疗多种由补体驱动的肾 脏疾病（CDRD），如C3G、IgA肾病、非典型溶血性尿毒症综合征（aHUS）、膜性肾病（MN），以及罕见的血液疾病阵发性夜间血红蛋白尿（PNH）。2020年12月，该药被FDA授予治疗PNH的突破性药物资格，以及C3G的罕见儿科疾病资格（RPD）。

       C3G是一种极其罕见和严重的原发性肾小球肾炎，以补体调节失调为特征，全球年发病率为百万分之1-2。C3G预后很差，约50%的患者在10年内发展为终末期肾病（ESRD），50-70%的患者在肾移植术后复发。目前，C3G还没有批准的治疗方法。

       2021年11月，诺华宣布LNP023治疗C3G的2期临床研究（NCT03832114）达到主要终点。该研究是一项开放标签、2个队列、非随机2期研究，旨在评估LNP023对尚未进行肾移植的C3G患者（队列A）以及已接受肾移植且随后在移植器官中发生C3G复发的患者（队列B）的疗效、安全性、药代动力学。研究中，除了接受背景疗法外，患者还接受口服LNP023（200mg，每天2次）治疗12周。

       结果显示：（1）在队列A患者（n=16）中，治疗第12周，蛋白尿相对基线显著减少45%；（2）在队列B患者（n=7）中，治疗第12周，C3蛋白沉积相对基线显著降低）。而且，2个队列在治疗12周期间均表现出强烈且持续的补体替代途径活性抑制和血清C3水平正常化。安全些方面，研究中LNP023显示出良好的安全性和耐受性，没有疑似与LNP023相关的严重不良事件。

       补体是存在于血清、组织液和细胞膜表面的的一组不耐热的蛋白质，经活化后具有酶活性，共同参与人体的特异性和非特异性免疫反应。研究发现，补体参与感染、肾 脏疾病、肿瘤及自身免疫病等多种疾病的发生发展，而其激活主要通过经典途径、凝集素途径和旁路途径三条通路。其中经典途径是以抗原-抗体复合物结合C1q启动激活的途径，是抗体介导的体液免疫应答的主要效应方式；旁路途径通过微生物表面等膜性物质，从C3开始，由B因子，D因子参与激活过程，这种激活方式不依赖于特异性抗体的形成，在感染早期可为机体提供有效的防御机制；凝集素途径是甘露聚糖结合凝集素（MBL）结合至细菌启动的途径，其诱导物是机体的炎症反应急性期时蛋白产生的MBL和C反应蛋白，后者与病原体结合而启动绕过C1的MBL途径。

       目前，全球已经批准6款补体药物（详见下表），其中仅Soliris在国内获批。Soliris和Ultomiris是Alexion公司开发的2款补体C5抑制剂，均通过抑制补体级联反应终端部分的C5蛋白发挥作用。Ultomiris是Soliris的长效版，需每4周或每8周给药一次，而Soliris每周或每2周给药一次。此外，Ultomiris治疗成人全身型重症肌无力（gMG）的sBLA正在美国进行优先审查，PDUFA日期为今年第二季度。

       Empaveli是第一个且唯一一个获得监管批准的C3靶向疗法，2021年5月被FDA批准用于治疗PNH成人患者，具体为：（1）先前没有接受过治疗的PNH成人患者；（2）先前接受过C5抑制剂Soliris和Ultomiris的PNH成人患者。

       Tavneos是FDA批准的首 个口服补体5a受体（C5aR）抑制剂，2021年10月被FDA批准作为一种辅助药物，联合标准疗法，用于治疗成人严重活动性抗中性粒细胞胞浆自身抗体关血管炎，具体为：肉芽肿性多血管炎（GPA）和显微镜下多血管炎（MPA）。值得一提的是，Tavneos是十年来第一个获批治疗ANCA相关血管炎的药物。

       Enjaymo是一种首创的人源化单克隆抗体，经专门设计用于选择性靶向和抑制C1复合物中的丝氨酸蛋白酶C1s，2022年2月被FDA批准用于冷凝集素病（CAD）成人患者，减少因溶血导致的红细胞输注需求，成为第一个且唯一一个获批用于治疗CAD的药物。

       销售额上，Soliris市场表现最好，2020年销售额突破40亿美元，Ultomiris次之，2020年销售额突破10亿美元。由于2021年7月，阿斯利康完成对Alexion的收购，Soliris和Ultomiris 2021年全年销售额未公布，不过据Alexion 2021Q1财报，Soliris和Ultomiris 2021年第一季度销售额分别为1027.6百万美元和346.9百万美元，阿斯利康2021Q4财报，Soliris和Ultomiris 2021年第四季度销售额分别为1076百万美元和391百万美元，笔者推测Soliris和Ultomiris 2021年销售额还将保持增长趋势。Empaveli和Tavneos表现也不错，上市第一年销售额分别为15.1百万美元和1百万美元。

       除了上述补体药物，Omeros Corporation的甘露糖结合凝集素相关丝氨酸蛋白酶2（MASP-2）靶向补体药物narsoplimab也进展较快。不过去年10月该药治疗造血干细胞移植相关血栓性微血管病（HSCT-TMA）的BLA惨遭FDA拒批。此外，narsoplimab针对IgA肾病（IgAN）和非典型溶血性尿毒症综合征（aHUS）的适应症也处于3期临床试验阶段，其中IgAN适应症被FDA授予孤儿药资格和突破性药物资格，aHUS适应症被FDA授予快速通道资格。

       补体药物是药企积极布局的热门方向。除了上述提及的靶点，企业还布局了补体因子D（如Achillion Pharmaceuticals公司的danicopan）、C1q（Annexon Biosciences的ANX005）等。而且，补体药物的适应症也愈发广泛。期待，未来可以有越来越多的补体药物获批上市。