日前，阿斯利康宣布其与默沙东联合开发的PARP抑制剂Lynparza（olaparib，奥拉帕利）已被FDA批准作为辅助疗法，用于治疗携带种系BRCA突变（gBRCAm）的高风险HER2阴性早期乳腺癌患者。

       此前，Lynparza已在美国获得多项批准：

       2014.12 既往至少经3次化疗治疗失败的BRCA胚系突变晚期卵巢癌患者；

       2017.08 维持治疗先前接受铂类化疗后，正处于完全或部分缓解期的复发性上皮卵巢癌、输卵管癌、或原发性腹膜癌成人患者；

       2018.01 接受化疗（包括新辅助化疗、辅助化疗或癌细胞转移化疗）后病情进展且携带有害或疑似有害BRCA突变、人类表皮生长因子受体2阴性（HER2-）转移性乳腺癌患者；

       2018.12 用作一种维持疗法，用于经FDA批准的一款伴随诊断试剂盒检测证实携带有害或疑似有害生殖系或体细胞BRCA突变（gBRCAm或sBRCAm）的晚期上皮卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌患者；

       2019.12 单药一线维持治疗接受一线铂类化疗方案至少16周病情无进展、携带生殖系BRCA突变（gBRCAm）的转移性胰 腺癌成人患者；

       2020.05 联合贝伐单抗一线维持治疗接受一线含铂化疗病情获得完全缓解或部分缓解、由有害或疑似有害BRCA突变和/或基因组不稳定性所定义的HRD阳性的晚期卵巢癌（上皮性卵巢癌、输卵管癌、原发性腹膜癌）成人患者；

       2020.05 接受新型激素疗法enzalutamide（恩杂鲁胺）或abiraterone（阿比特龙）治疗后病情进展、携带有害或疑似有害生殖系或体细胞同源重组修复基因突变（HRRm）、转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）（2020.05）；

       随着新适应症的获批以及获批范围的扩大，Lynparza年销售额逐年攀升，2021年达到33.37亿美元。

       PARP抑制剂是目前药物研发的热门领域。除了Lynparza，全球监管部分还批准了另外5款，即Clovis的鲁卡帕利、GSK/再鼎医药的尼拉帕利、辉瑞的他拉唑帕利、恒瑞医药的氟唑帕利、百济神州的帕米帕利。值得一提的是，这其中有两款我国药企自主研发的PARP抑制剂。而且我国批准的4款PARP抑制剂均通过医保谈判进入2021年国家医保。

       适应症上，Rubraca在美国获得3项批准：（1）作为一种单药疗法，用于含铂化疗病情部分缓解或完全缓解的复发性卵巢上皮、输卵管或原发性腹膜癌成人患者的维持治疗；（2）作为一种单药疗法，用于既往已接受2种或多种化疗且携带有害BRCA突变（生殖系和/或体细胞）相关的卵巢上皮、输卵管或原发性腹膜癌成人患者的治疗。（3）作为一种单药疗法，用于治疗接受过雄激素受体（AR）导向治疗和紫杉烷化疗、携带有害BRCA突变（生殖系和/或体细胞）相关转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）成人患者。

       Zejula在美国获得2项批准:（1）用于对含铂化疗完全或部分缓解的复发性上皮卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌患者的维持治疗;（2）用于既往已接受3种或3种以上化疗方案且其癌症与以下2种情况之一定义的同源重组缺陷（HRD）阳性状态相关的晚期卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌患者的治疗：（a）有害或疑似有害BRCA突变；（b）基因组不稳定（GIS）并且对最后一次含铂化疗表现应答后病情进展6个月以上。

       Talzenna在美国获得1项批准，用于存在有害或疑似有害的生殖系BRCA突变（gBRCAm）、HER2阴性局部晚期或转移性乳腺癌（MBC）患者的治疗。恒瑞医药的氟唑帕利在国内获得2项批准：（1）用于治疗既往经过二线及以上化疗的伴有BRCA1/2致病性或疑似致病性突变的复发性卵巢癌；（2）用于铂敏感的复发性上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌在含铂化疗达到完全缓解或部分缓解后的维持治疗。百济神州的帕米帕利在国内获得1项批准，用于治疗既往接受过至少两线化疗、伴有胚系BRCA（gBRCA）突变的晚期卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌患者。

       销售额上，Lynparza是销售额最 高的一款PARP抑制剂，也是目前唯一一款进入重磅行列的PARP抑制剂。整体来看，全球PARP抑制剂市场规模不断扩大，其中Lynparza（奥拉帕利）无论在适应症上，还是销售额上，表现最为出色。不过据CDE专利登记平台，奥拉帕利的化合物专利将于2024年3月到期，制剂专利将于2029年10月到期，用途专利在2024年11月到期，目前齐鲁制药和宣泰药业已先后在国内递交奥拉帕利4类仿制药上市申请。

       此外，目前全球还有多款在研PARP抑制剂，详见下表。其中瑛派药业的Senaparib、艾伯维维利帕尼的进展较快，已进入III期临床。

       ► Senaparib（IMP4297）是英派药业自主研发的一款PARP抑制剂，在全球范围包含中国已开展卵巢癌、前列腺癌、小细胞肺癌等适应症的临床II/III期研究，包括两项注册性临床研究。早期数据显示：Senaparib比同类药物更优的安全性及更宽的治疗窗口，具有成为同类最 佳药物的潜力。

       ► 维利帕尼是艾伯维研发的一种口服PARP-1和PARP-2抑制剂，曾被FDA授予孤儿药资格认证，联合化疗或放疗治疗进展期肺鳞癌。一项III期随机安慰剂对照试验（BROCADE3）表明，在晚期、不可切除、HER2阴性、生殖系BRCA1/2突变乳腺癌患者中，在卡铂/紫杉醇中加入维利帕尼可显著改善PFS。

       ► 美呋哌瑞（CVL218）采用类天然优势结构进行药物设计并开展系列结构优化获得的第二代PARP全新抑制剂，研究表明：该药有望弥补第一代PARP抑制剂水溶性差、生物利用度较低、组织分布较少、多数不能透过血脑屏障、制剂欠稳定并存在安全性风险等诸多不足。目前，美呋哌瑞已经进入II期临床阶段，未来有望成为第二代PARP抑制剂中的"best-in-class"。

       ► AZD5305是阿斯利康开发的第二代PARP抑制剂，具有优异的二级药理学和理化特性，且在临床前动物模型中表现出较高的口服生物利用度。早期研究数据显示：AZD5305在具备显著PARP1-DNA捕获活性的同时无PARP2活性，也不结合PARP家族的其他成员。

       ► TSL-1502 是天士力帝益药业研发的具有自主知识产权的PARP抑制剂，拟治疗卵巢癌、乳腺癌、前列腺癌、胃癌、肺癌等肿瘤疾病。临床前研究数据显示：该药作用机制明确，对多种 DNA 修复缺陷的肿瘤具有高敏感性，与已公开化合物结构的同靶点药物进行对比，在安全性及有效性上均具有一定优势。

       PARP是一类催化ADP核糖基化的细胞核酶，卵巢癌、乳腺癌、胰 腺癌、前列腺癌等多种肿瘤被证明对PARP抑制剂有应答。随着PARP抑制剂获批数量和适应症的的增加，PARP抑制剂市场规模不断扩大。据弗若斯特沙利文报告，全球范围内PARP抑制剂市场增长迅速，2020年达到24亿美元，预计未来市场规模将以38.3%的复合年增长率增长，2025年达到123亿美元。照目前在研PARP在研药物的研究进展，预计未来将陆续有新产品获批上市，不断扩大PARP抑制剂市场规模。