日前，苏州君境生物1类新药WJ13404片申报临床（受理号：CXHL2200202/3）。WJ13404片为第四代EGFR-TKI（EGFR抑制剂），2020年9月君实生物与微境生物宣布达成协议，在全球范围内就第四代EGFR-TKI进行共同开发、生产及商业化。

　　作为肺癌“黄金”突变，EGFR是靶向药中发展最快、药物最多的突变之一，目前已上市的EGFR-TKI有三代，作为EGFR基因突变肺癌患者的主要治疗产品，EGFR-TKI市场规模庞大。那么第四代EGFR-TKI市场前景如何？

　　EGFR抑制剂——上帝赐给东方人的礼物

　　表皮生长因子受体（EGFR），是一种跨膜酪氨酸激酶受体，该受体对癌细胞的生长、凋亡、转移和增殖具有重要意义。具体说就是当EGFR正常表达时，可参与细胞的生长、分裂，是人体表皮细胞的调控开关。当EGFR发生突变时，就会过量表达酪氨酸激酶受体，进而与过量的表皮生长因子结合，导致酪氨酸激酶过度活化，细胞不受控制的生长和分裂。

　　EGFR抑制剂通过与内源性配体竞争结合EGFR，抑制酪氨酸激酶的活化，阻断EGFR信号通路，从而产生抑制肿瘤细胞的增殖、转移并促进肿瘤细胞发生凋亡等一系列生物学效应。

　　值得一提的是，EGFR突变在欧美非小细胞肺癌患者中仅占不到10%，在亚洲患者中却占到了30%以上。对于欧美患者来说比较罕见的突变，对于亚洲患者来说却是意义非凡。也正因此，EGFR-TKI被称之为上帝赐给东方人的礼物。

　　不断迭代升级的EGFR-TKIs

　　EGFR-TKI的出现可以说是肺癌治疗的一个里程碑事件。与接受标准化疗的患者相比，EGFR-TKI一线治疗EGFR突变患者可延长无进展生存期（PFS），改善生活质量并减少严重副作用的发生。

　　不过，耐药是一个永恒的话题。为了应对患者治疗中产生的耐药性，从“出生”到现在，EGFR-TKI一直在迭代更新。目前，第一代、第二代、第三代EGFR-TKI已经上市，还有一些企业正在打造第四代EGFR-TKI。

　　第一代EGFR-TKI为可逆的靶向药物，可通过与ATP竞争结合EGFR激酶的结构域，达到抑制其活化的效果。第一代EGFR-TKIs代表药物有吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼。然而虽然其疗效显著，但大多数患者都会在使用药物1-2年出现耐药性。

　　第二代EGFR-TKI为不可逆的靶向药物，代表药物有阿法替尼、达克替尼。由于其利用共价键不可逆结合EGFR激酶活性中心位点，临床效果较第一代EGFR-TKI有所提升，能够一定程度上克服耐药性问题，但第二代EGFR-TKI在临床试验中患者并没有展现出更佳的总体生存率，同时还会带来严重的副作用，例如腹泻、皮疹等。

　　第三代EGFR-TKI也是不可逆靶向药物，代表药物奥希替尼，它可高效抑制EGFR敏感突变和EGFR T790M耐药突变，同时对脑转移也展现出很好的疗效。奥希替尼更是创造了EGFR-TKI史上最长中位无进展生存期（mPFS）和中位总生存期（mOS），分别达到18.9个月和38.6个月，无疑为治疗史上的新高峰。

　　肺癌作为全球发病率最高的癌种之一，无论是国外还是国内，患者规模群体庞大，市场前景自然也不会差。2002年，上市首年吉非替尼销售额便达到6700万美元；2003年随着获FDA批准上市，患者群体规模增加，销售额高达2.28亿美元。后来者罗氏的厄洛替尼于2004年获得FDA批准后，销售额也一路高涨，2013年达到销售额巅峰14.58亿美元。奥希替尼更是在2020年达到40亿美元的销售额，成为重磅炸 弹。

　　国内亦如此。贝达药业通过改造吉非替尼分子结构式，研发出了埃克替尼，2011年开始在国内销售后，销售额一路攀升：2011—2015年，埃克替尼销售额分别为0.6亿元、3.1亿元、4.7亿元、7.0亿元和9.1亿元。

　　作为埃克替尼的升级版，艾力斯的伏美替尼自2021年3月获批上市后，至9月30日，近7个月的时间，销售额达到2.32亿元人民币。

　　贝达药业于2016年11月凭借埃克替尼登陆科创板，后来者艾力斯，在2020年12月凭借伏美替尼科创板上市。

　　第四代EGFR-TKI能创造下一个造富神话吗？

　　基于强大的造富能力，EGFR-TKI一直是资本追逐的热点，第四代EGFR-TKI的研发如火如荼。目前Blueprint Medicines公司的BLU-945，罗氏的CH7233163，强生公司的JNJ-372，正大天晴的TQB3804等研发都在紧锣密鼓进行中。

　　第四代EGFR-TKIs的定位主要集中在对抗奥希替尼耐药，特别是C797S耐药突变，策略上也是通过开发靶向C797S、T790M/C797S、L858R/T790M/C797S或/和ex19del/T790M/C797S来实现。

　　那么，市场前景如何？

　　人群规模：2019年的一篇文献专门对奥希替尼耐药后的耐药谱进行了分析，研究发现C797S突变概率大约为14%，而在一线用药中，这一数字只有7%。可以说，对于单纯追求市场的思路，四代EGFR-TKI并不可取。

　　性价比：目前公开的四代EGFR-TKI，除了单靶点C797S和双靶向T790M/C797S外，还有一类L858R/T790M/C797S或/和ex19del/T790M/C797S，这也是奥希替尼优势领域。第四代EGFR-TKI又要直面以奥希替尼为代表的三代TKI竞争。彼时如果奥希替尼的专利期结束，其仿制药将登上舞台，从经济角度考虑，首选药物也许并不是新上市的四代EGFR-TKI。

　　外部竞争：EGFR-TKI治疗后耐药是目前的研究热点，除了第四代TKI，联合方案、单抗、双抗、ADC也在探索对耐药突变的疗效。如ADC药物U3-1402，研究揭示其对具有多种EGFR-TKI耐药机制的患者有潜在治疗作用，包括C797S、MET扩增、HER2突变等。可见第四代EGFR-TKI不仅要面对同类间的厮杀，也要防范外部“入侵”。

　　可见如果第四代EGFR-TKI的定位只是解决耐药问题，不能取代前浪，那么其市场规模将没有想象的那么美好。至于是否能成为下一个造富神话，相信大家心中已经有了答案。

　　参考：

　　1.BrJ Cancer.2019;121:725-737；

　　2.Preclinical evaluation of TQB3804,a potent EGFR C797S inhibitor；

　　3.Daiichi Sankyo announces clinical trial collaboration with AstraZeneca toevaluate patritumab deruxtecan(U3-1402)in combination with Tagrisso inEGFR-mutated non-small cell lung cancer.