近期，国产新冠小分子口服药进展密集披露，药物研发迎来关键节点。

　　4月17日晚间，君实生物发布新冠口服药VV116最新研究成果：在小鼠模型上，抗病毒效果显著优于利巴韦林，且能缓解肺部组织的病理损伤情况。

　　4月6日，开拓药业公布了普克鲁胺治疗轻中症非住院新冠患者III期全球多中心临床试验的关键数据结果。研究表明，普克鲁胺可有效降低轻中症新冠患者的住院/死亡率，特别是对于服药超过7天的全部患者，相应保护率达100％。

　　4月2日，药审中心网站显示，真实生物提交III类沟通交流会申请，目前状态栏已从“处理中”变更为“已反馈”。市场将此解读为阿兹夫定III期临床揭盲、申报上市在即。

　　首 款国产新冠小分子口服药呼之欲出，或将在上述三款药物中诞生。那么三款药物具体什么来头？新冠口服药的发展将给国内相关产业链公司带来哪些新机遇？

　　君实——VV116

　　VV116是一款新型口服核苷类抗新冠病毒 药物，可抑制新冠病毒复制。去年9月，君实生物控股子公司君拓生物与旺山旺水订立合作开发合同，共同承担VV116在合作区域内的临床开发和产业化工作。

　　临床前研究显示，VV116在体内外都表现出显著的抗新冠病毒作用，对新冠病毒原始株和已知重要变异株（Alpha、Beta、Delta和Omicron）均表现出抗病毒活性，同时具有很高的口服生物利用度和良好的化学稳定性。VV116目前已在乌兹别克斯坦获准用于中重度新冠患者的治疗。一项2021年在乌兹别克斯坦开展的临床研究结果显示：与对照组相比，VV116组可以更好地改善患者的临床症状，缩短新冠病毒核酸转阴时间，并显著降低进展为危重型及死亡的风险。

　　开拓药业——普克鲁胺

　　开拓药业的普克鲁胺是一款ACE2和TMPRSS2降解剂，其对新冠感染的整个周期（包括早期和中后期）均有很好的疗效。

　　4月6日，开拓药业公布其自主研发的新冠口服药普克鲁胺治疗轻中症的全球多中心III期临床试验（NCT04870606）最终分析结果。

　　数据显示，普克鲁胺有效降低新冠患者（主要受Delta和Omicron变异株感染）的住院/死亡率，特别是对于服药超过7天的全部患者，以及伴有高风险因素的中高年龄新冠患者达到100%保护率，具有统计学显著性。同时，普克鲁胺可以显著降低新冠病毒载量，改善相关新冠症状。普克鲁胺用药的安全性也进一步得到验证（适用于18岁以上成年男女）。

　　数据一出，开拓药业股价在一天内一度暴涨近2倍。

　　真实生物——阿兹夫定

　　阿兹夫定是最近最受舆论聚焦的一款新冠口服药。其原本是一款抗HIV药物。2020年2月，阿兹夫定被发现可以用于抗新冠病毒；同年4月被国家药监局批准抗新冠III期临床试验；目前，中国、巴西、俄罗斯III期临床已经结束。

　　4月2日，真实生物申请三类沟通交流会。这被不少业内人士视为是“首家国产新冠特 效 药上市越来越近”的信号。

　　4月16日，中国医学发展大会上，中国医学科学院学部委员、中国工程院院士蒋建东在报告阿兹夫定在治疗新冠适应症上的研发情况和进展时表示，阿兹夫定是新型核苷类抗病毒 药物，其5mg口服比瑞德西韦100mg静脉注射效果还要好，原因是只在胸腺磷酸化，保护了免疫系统，从化学治疗转化到免疫治疗，标本兼治。

　　新冠小分子口服药带动国内相关产业链发展

　　在全球范围内，目前已经获批上市的新冠口服药一共有两款，分别是默沙东的莫努匹韦（Molnupiravir）和辉瑞的帕昔洛韦（Paxlovid）。

　　2021年11月，英国药品和保健产品监督局（MHRA）批准了莫努匹韦，用于治疗轻度至中度新冠肺炎成人患者，Molnupiravir售价为每个疗程709美元。

　　莫努匹韦由默沙东与Ridgeback Biotherapeutics公司合作开发，属于口服聚合酶（RdRp）抑制剂。莫努匹韦可与新冠病毒的RNA聚合酶结合，在新合成的RNA分子中引入错误的核苷酸，使病毒的RNA出现错误而死亡。

　　2021年12月22日，FDA批准了辉瑞公司的Paxlovid的紧急使用授权（EUA），用于治疗非住院、具有发展成重症疾病高风险成人新冠病毒感染。Paxlovid售价为每个疗程530美元。

　　Paxlovid是3CL蛋白酶抑制剂nirmatrelvir（PF-07321332）和利托那韦（Ritonavir）的复方制剂，nirmatrelvir可以抑制新冠病毒蛋白的复制，而ritonavir可以减缓nirmatrelvir的分解，使其在体内有效浓度维持较长时间。

　　目前Paxlovid已经被完全引进中国，用于治疗新冠患者的一线用药。新冠口服药物的投入使用，相关产业链公司备受关注，主要包括CDMO企业和原料药以及中间体等环节。

　　受益CDMO企业

　　首先受益的企业是直接为新冠口服药提供合同定制研发生产服务的CDMO公司。国内个别头部小分子CDMO企业已经凭借强大的产能供应、成本优势和交付能力，在新冠产业链中占据重要位置。

　　2022年2月20日，凯莱英发布公告，公司持续为某制药公司的一款小分子化学创新药物提供合同定制研发生产（CDMO）服务过程中，近日再与客户签订了相关产品新一批的《供货合同》，本次合同金额折合人民币约35.42亿元，供货时间为2022年。

　　2021年11月17日，签署了折合人民币约31亿元的小分子药物供货合同，合同供货时间为2021年至2022年。

　　2021年11月28日又签订了一份新的供货合同，合同金额折合人民币约27.20亿元，交货时间为2022年。

　　无独有偶，博腾股份也在当月公布了“神秘大单”，表示收到美国某大型制药公司为某小分子药物的服务订单。博腾股份将为其提供CDMO服务，订单金额合计6.81亿美元，公告表示，相关采购订单目前已生效，订单交付时间为2022年。

　　2021年11月30日，博腾股份也发布了一则重大订单公告。按照公告信息，在过去连续12个月中该药物累计的订单金额已经达到2.17亿美元。订单完全交付时间是在2021年至2022年。

　　虽然博腾股份和凯莱英都表示，因涉及客户商业秘密，不便披露客户及产品相关信息。但结合着业内能看到的各家在小分子药物上的管线布局以及时间节点，市场普遍认为这些订单与辉瑞的Paxlovid相关。且凯莱英和博腾股份此前就与辉瑞有着长期的合作。不过两家公司对此并没有更深入的回复。

　　除了CDMO公司外，第二类受益于新冠口服药的便是原料药产业链企业。那什么是原料药呢？

　　广义的原料药行业包括API和中间体。原料药，英文名API（Active Pharmaceutical Ingredient）。即药物活性成分，是构成药物药理作用的基础物质，原料药无法直接被患者使用，必须经过添加辅料等环节进一步加工制成制剂，患者才能服用。而中间体是原料药工艺步骤中产生的、必须经过进一步分子变化或精制才能成为原料药的一种物料。

　　Molnupiravir原料药产业链

　　Molnupiravir（核苷抑制剂EIDD-2801/MK-4482）是一款由默沙东和Ridgeback联合开发的口服核糖核苷类药物。2022年1月20日，药品专利池组织（MPP）宣布与27家仿制药厂商达成协议，免费授权生产低成本的新冠口服药Molnupiravir，供应给105个中低收入国家。

　　（MPP全称药品专利池（MedicinesPatent Pool）组织，总部在日内瓦，是由联合国、国际药品采购机构UNITAID、瑞士发展与合作署（SDC）等支持成立的。MPP建立的目的，最初是为了推动和促进高价抗艾滋病新药在发展中国家的普及。

　　MPP本身并不生产和销售仿制药，他通过和原研药企就药品专利的自愿许可进行谈判，原研药企将其药品专利放入专利池中，仿制药企向MPP申请获得专利池中的专利实施许可，生产并向中低收入国家供应仿制药。）

　　27家企业中有5家来自中国，包括复星医药、龙泽制药（艾迪药业参股）、朗华制药（维亚生物控股）、博瑞制药和上海迪赛诺医药。其中，朗华制药仅获授权生产原料药，另外4家可同时生产原料药和成品药。

　　尿苷是生产EIDD-2801的原料，EIDD-2801是生产Molnupiravir的原料。Molnupiravir属于核苷类似物，涉及上游原料药中间体的供应商有拓新药业、天宇股份。

　　Paxlovid原料药产业链

　　Paxlovid主要有两种药品组合而成，一片是奈玛特韦片（nirmatrelvir），旨在抑制3CL蛋白酶，从而阻止病毒复制；另一片是利托那韦片（ritonavir），可减缓奈玛特韦的分解，以帮助其在较高浓度下在体内保持更长时间的活性。

　　3月17日，MPP组织宣布，已与35家药企签署协议，允许其生产Paxlovid成分之一奈玛特韦片的原料药和制剂。其中5家中国企业获得授权，分别是上海迪赛诺、华海药业、普洛药业、复星医药、九洲药业。

　　根据百配健康网站，由300mg（150mg/片）的nirmatrelvir和一片100mg的利托那韦片的组合服药方式，每日给药2次，持续5天。若考虑辉瑞预测的2022年1.2亿个Paxlovid疗程，即对应需要360吨nirmatrelvir原料药。

　　Paxlovid的上游主要涉及卡龙酸酐、氮杂双环、SM1、SM2、利托那韦等中间体和原料药。卡龙酸酐方面，主要厂家有雅本化学和尖峰集团。

　　SM1和SM2方面，我国具备供应能力且产能充足的供应商有美诺华、天宇股份、海辰药业、奥锐特等。

　　利托那韦方面，国内精华制药子公司森萱医药占了利托那韦中间体70%的市场份额，位居行业第一。

　　新冠疫情防治演绎至今，仅依靠**无法完全阻止病毒传播，口服特 效 药是最终让人们免于新冠病毒感染恐惧的关键、是终结疫情影响的最后一块拼图。随着新冠口服药物陆续从研发进入商业化阶段，会在疫情的催化下迅速放量，对上游中间体、原料药的需求也呈现爆发式增长，新冠产业链热度空前。同时，国产新冠口服药多家并驾齐驱，希望走在前列的几家药企能经受住上市前的重重考验，早日迎来国产第一款新冠口服药上市。

　　参考来源：

　　1.Zhang,R.,Zhang,Y.,Zheng,W.et al.Oral remdesivir derivative VV116 is a potent inhibitor of respiratory syncytial virus with efficacy in mouse model.Sig Transduct Target Ther 7,123(2022).https://doi.org/10.1038/s41392-022-00963-7；

　　2.《近94亿！新冠特 效 药订单，凯莱英接到手软》蒲公英Ouryao；

　　3.Zhang,R.,Zhang,Y.,Zheng,W.et al.Oral remdesivir derivative VV116 is a potent inhibitor of respiratory syncytial virus with efficacy in mouse model.Sig Transduct Target Ther 7,123(2022).https://doi.org/10.1038/s41392-022-00963-7.