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2022AACR:AZ首爆新一代PARPi人体临床试验数据,直击安全性痛点,对多癌种有效

https://www.cphi.cn   2022-04-27 11:32 来源:CPhI制药在线 作者:小饼

在刚刚结束的2022 AACR年会上,阿斯利康(AstraZeneca,AZ)公布了其下一代高选择性PARP1抑制剂AZD5305的首次人体临床试验结果。

  在刚刚结束的2022 AACR年会上,阿斯利康(AstraZeneca,AZ)公布了其下一代高选择性PARP1抑制剂AZD5305的首次人体临床试验结果。这是继奥拉帕利(Olaparib)后,阿斯利康开发的下一代PARP抑制剂(PARPi),专门针对PARP1设计。结果显示,与第一代PARPi相比,AZD5305在几种不同类型的癌症患者中表现出了良好的安全性和临床活性。

  在这项名为PETRA的I/IIa期临床研究中,共纳入61例携带胚系或体细胞BRCA1/2(乳腺癌易感基因)、PALB2(BRCA2定位协作基因)或RAD51C/D突变(卵巢癌风险基因)的晚期乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌或胰 腺癌患者(43.5%曾接受过PARP抑制剂治疗;中位治疗线数为3.5),每天口服AZD5305 10-140mg。主要研究终点是安全性;次要研究终点包括药代动力学(PK)和药效学以及根据肿瘤标志物对疗效的评估。

  安全性:AZD5305在61例患者中具有可控的安全性,每日剂量分别为10(n=8)、20(n=19)、40(n=17)、60(n=10)、90(n=3)和140毫克(n=4)。没有因AZD5305相关的治疗突发不良事件(TEAEs)而停药,在数据截止时,只有2例患者需要减少剂量。此外,14.8%(n=9)的患者经历了与治疗相关的3级或以上的TEAEs,包括10毫克组的3例患者,20毫克组的3例患者,40毫克组的1例患者,90毫克组的2例患者,60毫克组和140毫克暂未发现。

  在PETRA研究中观察到的最常见的任何等级的AE是恶心(34.4%)和贫血(21.3%),其中14.8%的患者出现了3级或以上的贫血。18%的患者出现了中性粒细胞减少症。研究人员指出,所有剂量的恶心和血液学**的发生率都被认为很低,而且可以控制。

2022AACR.Abstr CT007

  来源:2022AACR.Abstr CT007

  疗效方面:在40例可评估疗效的患者中,根据RECIST标准,10例患者有部分反应,其中7例得到确认,11例患者病情稳定,19例患者病情进展。此外,这些结果在不同的治疗剂量水平、肿瘤类型和突变类型中都是一致的,这一点从目标病变大小的变化中可以看出。

  治疗的中位时间为2.1个月,19例患者的治疗时间为16周或以上。15例PARPi无效的患者和4例之前使用过PARPi的患者的治疗仍在进行中。

  结果表明,AZD5305是一种高选择性的PARP1抑制剂,具有优异的理化性质和广泛的治疗指数。即使经过第一代PARPi治疗,它仍可以与靶点最大化结合,显示良好的临床活性和耐受性。

  PARPi抗肿瘤的作用机理

  谈起PARPi,首先要了解一个概念——合成致死。早在20世纪初,就有科学家观测到,两个基因同时突变,会使果蝇造成死亡,而这两个基因不同时突变时,果蝇则不会死亡。但是直到1946年,“合成致死”这个概念才由Dobzhansky确定下来,概括地说,合成致死就是两个非致死基因同时被抑制导致细胞死亡的现象。PARP是肿瘤合成致死理论的首 个验证靶点,对这一理论影响甚远。

  PARP(聚腺苷二磷酸核糖聚合酶)是一类广泛存在于真核细胞的多功能蛋白质翻译后修饰酶,在维持基因稳定性、保持端粒长度等方面发挥着重要的作用。在同源重组修复缺陷(HRD,BRCA突变是原因之一)肿瘤中,肿瘤细胞的DNA双链无法修复,PARPi又阻断单链修复,从而形成“合成致死”效应,导致肿瘤细胞死亡。

合成致死作用机理

  合成致死作用机理

来源:https://doi.org/10.6004/jnccn.2018.7031

  PARPi早期是作为化疗增敏剂开发。2005年,合成致死得到概念性验证,PARPi进入崭新的研究领域。作为首 个验证合成致死概念的靶标,PARPi的适应证已然拓展至多个瘤种。

  已上市PARP抑制剂

  目前,全球共有6款PARPi获批上市。

  奥拉帕利(olaparib,商品名:Lynparza)由AZ公司研发,于2014年12月由FDA批准上市,是第一款获批上市的PARPi。2017年8月,奥拉帕利获批用于对铂类药物化疗有应答的成人复发性上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌的二线维持治疗。2018年12月,奥拉帕利成为首 个获准用于BRCA突变卵巢癌一线维持治疗的PARPi。

奥拉帕利结构式

  奥拉帕利结构式(来源:PharmSnap)

  芦卡帕利(rucaparib,商品名:Rubraca)由Clovis公司研发,于2016年12月获FDA批准用于治疗经过2次或2次以上化疗且出现BRCA基因突变的晚期卵巢癌患者。

芦卡帕利结构式

  芦卡帕利结构式(来源:PharmSnap)

  尼拉帕利(Niraparib,商品名:Zejula)由Merck Sharp&Dohme与Tesaro共同研发,于2017年3月获FDA批准上市,用于复发性上皮性卵巢,输卵管或原发性腹膜癌的成年患者的维持治疗。该药不同于前两个被批准的药物,它是FDA批准的首 个无需BRCA突变或其他生物标志物检测即可用的PARPi,没有BRCA突变限制,适用人群更为广泛。

尼拉帕利结构式

  尼拉帕利结构式(来源:PharmSnap)

  他拉唑帕尼(talazoparib,商品名:Talzenna)是辉瑞从Medivation收购而来,于2018年10月获FDA批准上市,用于治疗BRCA突变、HER2阴性晚期或转移乳腺癌患者。

他拉唑帕尼结构式

  他拉唑帕尼结构式(来源:PharmSnap)

  另外,国内药企研发的PARPi有两款已获批上市,分别是恒瑞医药的氟唑帕利(商品名:艾瑞颐),于2020年12月获批上市,用于既往经过二线及以上化疗的伴有胚系BRCA突变的铂敏感复发性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌患者。百济神州的帕米帕利(商品名:百汇择)于2021年5月获批上市,用于既往经过二线及以上化疗的伴有胚系BRCA突变的复发性晚期卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌患者。

  销售业绩上,当前的市场份额主要被奥拉帕利、芦卡帕利和尼拉帕利占据。据GlobalData报告评估,预计到2028年,这三个PARPi全球销售总额将达到280亿美元,贡献整个卵巢癌市场40%的销售份额。

  开发下一代PARPi的必要性

  PARP家族包含17个成员,其中PARP1是PARP家族中最主要的成员,其在细胞中承担着PARP家族90%以上的功能,是DNA损伤修复中的关键作用因子。PARP2与PARP1功能类似,但二者在底物的选择上不同。

  尽管PARPi在BRCA缺陷患者中已经表现出优异的临床疗效,然而,无论是单药使用还是联合疗法,这些化合物均表现出明显的血液**,包括贫血、中性粒细胞减少和血小板减少等。近期研究表明,PARP2的抑制与血液**密切相关,且BRCA突变的合成致死仅由PARP1驱动,并不需要将PARP2“捕获”至DNA。由于PARP1与PARP2高度同源,目前多数PARP抑制剂缺乏对PARP1的选择性,因而,开发具有高选择性的PARP1抑制剂有利于降低血液**并改善治疗指数。

  AZD5305,作为PARP1选择性抑制剂,为该赛道相对靠前的重点品种,其对PARP1亚型有高选择性,有望克服已上市PARPi的副作用。

  在2021AACR会议上,AZ首次披露了AZD5305的结构及早期数据。作为一种高效的PARP1选择性抑制剂,AZD5305在具备显著PARP1-DNA捕获活性的同时无PARP2活性,也不结合PARP家族任何其他成员。该药具有优异的二级药理学和理化特性,具有作为单一疗法和组合疗法的多种临床开发选择,被视为AZ重磅炸 弹奥拉帕利的潜在继任者。

AZD5305

  来源:2021AACR

  目前,除了阿斯利康在PARP1抑制剂布局外,其他进入临床阶段的PARP1抑制剂还有IDX-1197(II期)、Amelparib(II期)、NMS-03305293(I期)。总的来说,PARP1抑制剂赛道相对宽松,药物研发尚处早期阶段,看似一条可以跟进的赛道。

  不过PARP1抑制剂上市后可能要面对众多PARPi的围堵,能否杀出重围,还要看安全性和疗效究竟如何。

  参考资料:

  1.PETRA:First in class,first in human trial of the next generation PARP1-selective inhibitor AZD5305 in patients(pts)with BRCA1/2,PALB2 or RAD51C/D mutations.

  2.Fauzee,N.J.,J.Pan,and Y.L.Wang,PARP and PARG inhibitors--newtherapeutic targets in cancer treatment.Pathol Oncol Res,2010.16(4):p.469-78.

  3.Bryant,H.E.,et al.,Specific killing of BRCA2-deficient tumours withinhibitors of poly(ADP-ribose)polymerase.Nature,2005.434(7035):p.913-7.

  4.Parp-2 is required to maintain hematopoiesis following sublethalγ-irradiation in mice.Blood 2013,122,44-54.

  5.PARP1 and PARP2 Stabilise Replication Forks at Base Excision Repair Intermediates Through Fbh1-Dependent Rad51 Regulation.Nat.Commun.2018,9,746.

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