4月25日，Nkarta Therapeutics（以下简称Nkarta）公布了两款CAR-NK在研产品NKX101（靶向NKG2D）和NKX019（靶向CD19）治疗血液瘤的初步临床数据。这是Nkarta公司首次公布其CAR-NK研发项目的临床试验结果。两款CAR-NK疗法不但表现出良好的安全性，而且在接受过多种前期治疗的患者中让过半患者获得完全缓解。

　　受此消息影响，当日截至收盘，该公司股价上涨140.93%，Nkarta市值也达到了6.18亿美金。

　　CAR-NK工作原理

　　NK细胞(人类自然杀伤细胞)近年来备受关注。它占所有循环淋巴细胞的15%，不但可以直接杀死肿瘤细胞，而且可以迅速表达多种细胞因子和趋化因子，募集其它免疫细胞和促进T细胞和B细胞的适应性免疫反应。

　　CAR（嵌合抗原受体）技术是基因工程与免疫疗法的融合，是当前肿瘤治疗领域非常具有前景的研究方向之一。CAR-NK细胞，由识别肿瘤特异抗原的细胞外信号结构域、跨膜区和细胞内结构域组成，它们可以建立新的激活途径，以增强靶细胞的溶解。

　　NKX101和NKX019临床试验结果积极，安全性好

　　NKX101和NKX019是两款同种异体的即用型NK细胞疗法。使用从健康供体中获得的外周血NK细胞，利用生物工程添加CAR。NKX101的CAR靶向肿瘤表面的NKG2D配体。

　　NKG2D系统是通过激活免疫细胞上的受体自然杀伤组2成员D(NKG2D)来识别肿瘤细胞上表达的NKG2D配体（NKG2DL），从而在癌症中形成一种强有效的免疫监测机制。有研究发现NKG2D配体MICA和MICB在人类肝细胞癌中的表达与肿瘤侵袭性和患者不良预后相关，且NKG2DL在包括肝细胞癌在内的多种肿瘤中表达，但在正常组织中不表达。因此可作为肿瘤靶点。

　　NKX019的CAR靶向肿瘤表面的CD19，CD19作为血液瘤CAR-T的理想靶点已经得到广泛验证。

　　在评估NKX101的第一项试验（NCT04623944）中，在5例复发/难治性(r/r)急性髓细胞白血病(AML)和骨髓增生异常综合征(MDS)中，接受3剂量方案中较高剂量水平的重度预处理AML的3例患者实现了伴随血液学完全恢复的完全缓解(60%CR)，其中2例的缓解患者的MRD(微小残留病)为阴性。

　　NKX101的临床试验结果（来源：Nkarta公司官网）

　　在评估NKX019治疗复发/难治性B细胞癌症的临床试验中，接受更高剂量NKX019的3剂给药方案治疗的６例患者中３例患者达到完全缓解，其中包括一例弥漫性大B细胞淋巴瘤患者和一例套细胞淋巴瘤患者。

　　在这两项试验中，均没有观察到剂量限制性**，也没有任何级别的CAR-T样不良事件发生（例如细胞因子释放综合征CRS和神经系统**）。

　　CAR-NK疗法优势明显

　　目前，CAR-T疗法发展迅速，但是其副反应等问题也逐渐暴露，不容忽视。如细胞因子风暴（CRS）就是由于CAR-T细胞分泌的INF-γ、TGF-α、IL-1和IL-6因子等诱导的。然而NK细胞分泌IL-3和GM-CSF，因此不太可能引起CRS。

　　同时，由于肿瘤微环境中PD-1的表达，CAR-T细胞的功能受到抑制。NK细胞分泌PD-1的水平较低，免疫抑制作用较小。另外，NK细胞寿命短，发挥作用后即消失，避免了活化细胞在体内存在时间太长而杀伤正常组织

　　除此之外，NK细胞具有更广谱的抗肿瘤作用。由于不需要肿瘤特异性识别，且不会被细胞表面的主要组织相容性复合体（MHC）抑制活性限制。这种广泛的活性意味着，与T细胞不同，NK细胞不需要任何抗原特异性的引发即可提供治疗性抗癌作用，NK细胞可以发挥更更广谱的抗癌功效。NK细胞不仅适合作为基因编辑的工程细胞疗法，也适合单独扩增回输。

　　以上这些优点，使CAR-NK成为抗实体瘤的理想免疫疗法。

　　CAR-NK赛道或成下个风口，多家药企已入局

　　在CAR-T疗法成功治疗血液疾病的基础上，多家生物医药公司也在开发利用NK细胞治疗癌症。

　　在月初结束的AACR会议上，Affimed公司公布了其另辟蹊径的NK细胞疗法。其策略是将没有靶向能力的NK细胞与赋予细胞靶向能力的先天细胞接合器接合在一起。这种化合物的一部分能够与NK细胞和巨噬细胞表面的CD16A相结合，在不需要共刺激信号的情况下就可以激活这些细胞。它的另一个部分能够与肿瘤细胞表面的特异性抗原相结合，从而将NK细胞和巨噬细胞募集到肿瘤细胞附近，并且激活它们产生杀伤效力。

　　结果显示，接受2期推荐剂量治疗的患者不但达到100%的客观缓解率，而且接受两轮治疗后完全缓解率达到62%。值得一提的是，这些患者此前接受过平均7种前期治疗，对包括抗体偶联药物，PD-1抑制剂等疗法均产生耐药性。

　　Senti Bio公司使用一种被称为“逻辑门控基因电路”的技术来设计CAR-NK细胞，以靶向表达FLT3或CD33的AML细胞。在小鼠模型中，这些CAR-NK细胞提高了对AML的杀伤能力，而识别内皮粘蛋白（EMCN）的CAR结构引导这款细胞免疫疗法远离健康细胞。临床前数据表明，接受具有可控释放IL-15能力的CAR-NK治疗的小鼠，62%出现肿瘤缩小。

　　Fate Therapeutics开发即用型CAR-NK疗法的策略是通过对iPSC（诱导多能干细胞）进行基因工程改造，筛选并保存能够扩增并且可以分化为NK细胞的iPSC细胞系。这些iPSC细胞系经过基因工程的改造，分化生成的NK细胞不会导致患者的免疫排斥反应，而且可以表达各种不同的治疗性蛋白。然后在需要时，它们可以被扩增，分化成为“即用型”NK细胞疗法。目前该疗法正在进行I期临床试验。

　　另外，国外还有Caribou Biosciences、Cytovia Therapeutics等多家CAR-NK技术公司登陆纳斯达克。国内优凯瑞、呈诺医学、重庆精准生物、阿思科力、科伦博泰、英百瑞、博生吉等都布局了CAR-NK细胞疗法。

　　参考：

　　1.NKARTA ANNOUNCES POSITIVE PRELIMINARY DOSE FINDING DATA FOR TWO LEAD ENGINEERED NATURAL KILLER CELL PROGRAMS.Retrieved April 25,2022,from https://ir.nkartatx.com/news-releases/news-release-details/nkarta-announces-positive-preliminary-dose-finding-data-two-lead；

　　2.Affimed Presents Updated Clinical Data from Phase 1/2 Study of AFM13 Precomplexed with Cord Blood-Derived NK Cells at AACR Annual Meeting.Retrieved April 10,2022,from https://www.globenewswire.com/news-release/2022/04/10/2419614/0/en/Affimed-Presents-Updated-Clinical-Data-from-Phase-1-2-Study-of-AFM13-Precomplexed-with-Cord-Blood-Derived-NK-Cells-at-AACR-Annual-Meeting.html.