5月11日，礼来/Incyte联合宣布，FDA已批准Olumiant（中文商品名：艾乐明，通用名：baricitinib，巴瑞替尼），用于治疗需要辅助供氧、无创或有创机械通气或外膜肺氧合（ECMO）的住院成人COVID-19患者。推荐剂量为每日一次（4mg），持续14天或直到出院。

       同日，一家纳斯达克上市的生物制药公司Veru宣布，FDA认为在急性呼吸窘迫综合征高风险的住院COVID-19患者中获得的III期临床数据足以支持其提交新冠口服药Sabizabulin紧急使用授权（EUA）申请，不需要额外的疗效和安全性数据。

       短短一日之内，两款新冠重症药物获批，那么它们的疗效如何？除此之外，还有哪些治疗新冠重症的药物？

       JAK抑制剂Baricitinib，对重症新冠患者疗效良好

       Baricitinib是一种酪氨酸蛋白激酶（JAK）1/2 抑制剂，适用于对一种或多种改善病情抗风湿药（DMARDs）疗效不佳或不耐受的中重度活动性类风湿关节炎成年患者，可以与甲氨蝶呤或其他非生物改善病情抗风湿药联合使用。2019 年 7 月，国家药品监督管理局批准Baricitinib上市，用于治疗成人中重度活动性类风湿关节炎。

       此次FDA批准主要基于ACTT-2研究和COV-BARRIER研究的结果。ACTT-2研究结果显示，相较于瑞德西韦单药，瑞德西韦和baricitinib组合疗法将COVID-19住院患者的中位恢复时间从8天缩短至7天，患者恢复显著加快16%。15天时，组合疗法组患者临床状态改善的几率也高30%。住院期间需要补充高流量氧气或无创机械通气的患者从组合疗法中受益最大，他们的中位恢复时间从18天（单药治疗）缩短至10天，患者恢复显著加快51%。

       组合疗法组和单药治疗组患者的28天死亡率分别为5.1%和7.8%，没有显著差异，但组合疗法显示出将死亡风险降低35%的趋势。

       COV-BARRIER研究结果显示，在此前接受过标准治疗（全身性皮质类固醇（如地塞米松）和抗病毒 药物（包括瑞德西韦））的患者中，Baricitinib组患者第28天时进展为高流量氧气、无创通气、有创机械通气或死亡的比例为27.8%，而安慰剂组这一比例为30.5%。Baricitinib组28天全因死亡率为8% (n=62)，安慰剂组13% (n=100)，死亡风险相对降低38.2%。

       自2020年11月起，Baricitinib已在美国通过EUA途径上市。对于需要不同程度氧气支持的2岁至18岁以下新冠住院儿科患者，EUA仍将保留。礼来公司已向全球多个监管机构提交了上市或授权申请。

       乳腺癌“重磅药物” Sabizabulin，显著降低中重度新冠住院患者死亡率

       Sabizabulin是由Veru开发的一款口服微管蛋白抑制剂，通过抑制微管蛋白，阻断新冠病毒沿微管的细胞内运输。同时，该药具有抗炎作用，可以防止新冠病毒感染引起的细胞因子风暴。

       Veru原本将Sabizabulin视为乳腺癌的“重磅炸 弹”，但在开发中，发现该药同时具有广泛的抗病毒和抗炎特性。这种特性赋予了Sabizabulin治疗新冠患者的潜力，且治疗效果受到病毒变异的影响较小。

       今年4月11日，Veru公司宣布Sabizabulin使中重度新冠住院患者的相对死亡风险降低了55%。因数据较好，独立数据监察委员会（IDMC）建议提前终止该临床试验。

       这是一项随机双盲、安慰剂对照的III期临床试验，旨在评估Sabizabulin治疗具有急性呼吸窘迫综合征和死亡风险的中重度新冠肺炎患者的有效性和安全性。在约210名住院的患有急性呼吸窘迫综合征和死亡高危的中重度新冠患者中展开，评估口服、每日一次剂量的Sabizabulin 9mg与安慰剂的疗效（患者以2:1的比例随机分配给Sabizabulin治疗组和安慰剂组）。

       前150名入组患者的中期分析数据显示，安慰剂组（n=52）死亡率为45%，而Sabizabulin组（n=98）死亡率为20%。Sabizabulin将患者的死亡风险相对降低了55%（p = 0.0029），具有临床和统计学意义。次要终点仍在分析中。此外，与安慰剂相比，每日口服Sabizabulin的耐受性良好，安全性相似。

       除此之外，目前用于新冠重症患者治疗的药物还有瑞德西韦（remdesivir）、阿那白滞素和托珠单抗。

       瑞德西韦

       瑞德西韦是一种靶向RdRp（依赖RNA的RNA聚合酶）的广谱抗病毒 药物。RdRp是病毒RNA进行复制和转录时所需的一个核心元件。而瑞德西韦，作为一种核苷类似物，可以掺入正在合成的RNA链，竞争性抑制RdRp，从而阻断病毒复制。瑞德西韦对几个病毒科具有广谱抗病毒活性，包括丝状病毒（如埃博拉病毒）和冠状病毒（如SARS-CoV和中东呼吸综合征冠状病毒MERS-CoV），并在这些冠状病毒的非临床模型中显示出预防和治疗效果。

       在一项瑞德西韦同情用药的回顾性分析中，共纳入53例来自美国、日本、加拿大和欧洲（意大利、法国、荷兰）的重症新冠肺炎患者，结果显示，68%的患者在氧气支持类型方面得到改善，有创通气患者的死亡率降至18%，但也有 15%的患者加重。

       阿那白滞素

       阿那白滞素是临床上批准的用于治疗类风湿性关节炎的抗炎药（anakinra，本质上是一种IL-1抑制剂），研究显示它可改善重症COVID-19患者的呼吸功能。

       COVID-19的严重并发症被认为是由炎症反应驱动的，特别是通过称为白细胞介素1β（IL-1β）和白细胞介素6（IL-6）的信号分子来驱动。被称为巨噬细胞的免疫细胞过量分泌IL-1β可导致sHLH，也称为巨噬细胞活化综合征，其特点是血细胞计数低、血细胞过度凝固、肾 脏损伤和肝功能障碍。阿那白滞素可抑制IL-1β信号转导，并已被证明可使sHLH征患者的死亡率降低30%。

       在这项研究中，8名患者出现呼吸衰竭，在希腊ICU中使用呼吸机，并且有严重的基础疾病，如心脏病和高血压等。这些患者接受了阿那白滞素静脉注射200毫克，每8小时一次，持续7天。这些患者还接受了抗疟药物羟氯喹和广谱抗生素的治疗。

       结果显示，阿那白滞素治疗改善了ICU患者的大部分实验室检查结果，并减少了sHLH的体征。所有患者都表现出呼吸功能的改善。

       托珠单抗

       作为重组人源化抗人IL-6受体单克隆抗体，托珠单抗可以特异性结合sIL-6R（可溶性白介素6受体）和mIL-6R（膜结合白介素6受体）并抑制信号转导。目前，它主要用于类风湿关节炎。

       在评估托珠单抗在重症COVID-19患者中的疗效的研究中，共观察了21例使用托珠单抗的患者的临床疗效。其中重症17例，危重症4例。在予以托珠单抗治疗后的第一天，所有患者的体温均恢复正常，而后保持平稳，随后几天临床症状明显缓解。大部分患者呼吸功能有一定程度的改善，胸闷减轻。75%的患者在5天内下调了吸氧流量，外周血氧饱和度保持稳定。2例在给予托珠单抗后的5天内撤离了呼吸机。外周血淋巴细胞数、C反应蛋白等炎症指标大部分在5天内恢复。使用托珠单抗后患者平均住院时间15.1天。且在治疗过程中没有出现药物不良反应和继发性肺部感染。

       眼下伴随着新冠治疗方法的积累和**的普及，新冠重症率显著下降。目前流行的Omicron感染患者均以轻症为主。尽管如此，根据券商统计，目前仍有20%的有症状患者需要入院治疗，其中5%的患者会进入ICU。Veru公司结合**接种的普及程度，以及病毒的发展和严重突变程度，认为Sabizabulin在美国市场能达到10亿美元的销售额。可见新冠重症治疗仍是一个大市场。

       参考来源：

       1.Veru’s Novel COVID-19 Drug Candidate Reduces Deaths by 55% in Hospitalized Patients in Interim Analysis of Phase 3 Study; Independent Data Monitoring Committee Halts Study Early for Overwhelming Efficacy；

       2.Andre C. Kalil, et al., (2020). Baricitinib plus Remdesivir for Hospitalized Adults with Covid-19. N Engl J Med, DOI: 10.1056/NEJMoa2031994；

       3.https://www.pnas.org/content/early/2020/04/27/2005615117；

       4.George Dimopoulos et al.?Favorable Anakinra Responses In Severe Covid-19 Patients With Secondary Hemophagocytic Lymphohistiocytosis. Cell Host & Microbe, 2020, doi:10.1016/j.chom.2020.05.007；

       5.https://medicalxpress.com/news/2020-05-arthritis-drug-respiratory-function-patients.html.