由乙型肝炎病毒（HBV）感染引起的乙肝是全球公共卫生的重要威胁。全世界目前有超过3亿人感染乙肝病毒，每年有约60万人死于乙肝病毒导致的肝 脏疾病或肝癌。我国是一个乙肝大国，慢性HBV感染者约7000万例，其中慢性乙肝患者约2000万~3000万。

       现有药物无法达到治愈乙肝的目的

       目前针对慢性乙肝的治疗方法包括核苷（酸）类似物（NAs）和干扰素（IFN）。IFN由于需要注射给药，不良反应明显，价格较高，有诸多绝 对和相对禁忌症，一般不作为临床一线用药。

       NAs当中，拉米夫定（LAM）、替比夫定（LdT）和阿德福韦（ADV）已经出现明显的耐药问题，乙肝患者长期使用此类严重耐药产品所造成病情迁延的风险较高；恩替卡韦（ETV）、替诺福韦（TDF）虽未产生严重耐药问题，但治疗效果不及二代替诺福韦（TAF）。而就算目前暂无临床耐药报道的TAF，其过量或长期使用也会产生不同程度的耐药问题。

       不仅会产生耐药难题，作为乙肝一线治疗药物，NAs虽然可以抑制乙肝病毒的复制，但却无法实现乙肝的治愈。在无法彻底治愈乙肝的情况下，当前临床上首先追求实现乙肝的"功能性治愈"，也即HBsAg（乙肝病毒外壳蛋白抗原，是感染乙肝病毒的标志）和HBV DNA（乙肝病毒DNA）持续检测不到、HBeAg转阴（乙肝病毒e抗原，是乙肝病毒复制的重要指标）、伴或不伴HBsAg血清学转换，从而实现肝 脏炎症和组织病理学改善、延缓肝病进展、降低终末期肝病包括肝癌的发生率。

       实现"功能性治愈"一直是医患双方共同的目标，但并不容易。因为乙肝病毒基因组可通过宿主细胞的DNA复制机制，在人体内形成共价闭合环状DNA（cccDNA）。cccDNA有高度的稳定性，在细胞核内可以维持数月至数年，是病毒复制和产生HBsAg的模板，是慢性乙肝持续感染的元凶。

       小核酸药物为实现乙肝功能性治愈带来新希望

       新冠疫情爆发后，mRNA疫 苗的高效研发带动了整个核酸药物领域的高速发展，核酸药物的研发成为全球最炙手可热的领域之一。与传统的小分子药物和抗体药物相比，核酸药物最大的优点是研发时间大幅缩短，只需通过核酸序列设计的改变，就可以快速研发出不同的药物。其中的细分领域-小核酸药物得到了爆发式发展。小核酸药物一般由12-30个核苷酸单链或双链组成，包括反义寡核苷酸（ASO)、小干扰RNA（siRNA）和微小RNA（miRNA）等。其在乙肝治疗领域发展也十分迅速。

       在近日召开的2022年国际肝 脏大会上，葛兰素史克（GSK）公布了其治疗乙肝的药物bepirovirsen 的IIb期临床试验的中期数据。Bepirovirsen是一种反义寡核苷酸药物，可通过RNA干扰抑制乙肝病毒的蛋白合成。而且，bepirovirsen的结合位点存在于所有乙肝病毒的mRNA和前基因组RNA中，所有乙肝病毒的RNA、DNA和蛋白表达都会受到bepirovirsen的抑制。

       该研究分为两个平行的队列，分别纳入接受或未接受NA治疗的患者。根据初步公布的研究结果，在300mg/周的bepirovirsen治疗，持续24周后：

       68位接受过NA治疗的患者中，28%的HBsAg和HBV-DNA无法检出；

       70位未接受过NA治疗的患者中，29%的HBsAg和HBV-DNA无法检出；

       接受过和未接受过NA治疗的患者中，严重不良事件的发生率分别为3%和4%，治疗相关严重不良事件的发生率均低于1%。

       这些治疗效果的持久性仍在继续进行中。GSK 同时还在探索bepirovirsen与其他疗法的联合使用，例如聚乙二醇干扰素、靶向免疫疗法等，希望帮助其余更多的乙肝患者实现功能性治愈。

       目前国内瑞博生物也在致力于小核酸药物在乙肝治疗领域的研发。其抗乙肝siRNA药物RBD1016在临床前研究中显示，不仅能抑制HBV-DNA的复制，更能高效长效地降低HBsAg，具有良好的安全性和预期的药代特征。目前正在进行I期临床试验。

       目前乙肝药物开发主要以乙肝表面抗原的持续清除作为衡量功能性治愈的主要参考指标，降低HBsAg是目前临床治疗的主要挑战，也是现阶段乙肝治疗中的最大痛点。因此，寻求一种有效降低HBsAg、安全性好、能达到功能性治愈的抗乙肝病毒 药物迫在眉睫。小核酸药物若能在后续研究中证实其效果能长效持久，无需终身治疗，那将是乙肝治疗范式的一大变革。我们期待这一天的早日到来。

       参考来源：

       1. https://www.gsk.com/en-gb/media/press-releases/gsk-presents-promising-new-data-for-bepirovirsen-an-investigational-treatment-for-chronic-hepatitis-b/.

       2. Meier MA, Calabrese D, Suslov A, Terracciano LM, Heim MH, Wieland S. Ubiquitous expression of HBsAg from integrated HBV DNA in patients with low viral load [published online ahead of print, 2021 May 15]. J Hepatol. 2021;S0168-8278(21)00328-7. doi:10.1016/j.jhep.2021.04.051.

       3. Liu J, Liang W, Jing W, Liu M. Countdown to 2030: eliminating hepatitis B disease, China. Bull World Health Organ. 2019;97(3):230-238. doi:10.2471/BLT.18.219469.