8月1日，CDE发布《关于新型冠状病毒新流行株感染抗病毒新药非临床和临床评价标准的问与答》（以下简称"问答"）。回答了对于轻型/普通型患者研究主要疗效终点的考虑：
对于新冠治疗药物用于轻型/普通型受试者的确证性临床试验，国内外指南均主要推荐临床结局作为主要疗效终点。但随着奥密克戎变异株的出现，其致病力有所减弱，发展为重型/危重型或死亡的比例较低，难以观察到临床结局方面的改善，因此，可考虑选择临床疗效指标（在适当的时间内评估至持续临床恢复的时间）的改善作为主要疗效终点，病毒学指标作为关键次要疗效终点。
这是自奥密克戎成为主要流行株后，CDE对新冠口服药临床试验主要疗效终点的规定做出的重大改变。
新规定将加速国产新冠口服药的临床研究节奏
今年2月份，CDE曾发布《新型冠状病毒肺炎抗病毒新药临床试验技术指导原则（试行）》（以下简称"《原则》"），率先明确了新冠治疗药物的临床准则：针对轻症或普通患者，主要终点是优先"降低重症率、死亡率的指标"。退而求其次的主要终点，是"促进临床恢复的有效性和安全性"，但需要严格明确临床恢复的标准。
其中"降低重症率、死亡率的指标"，是默沙东、辉瑞新冠口服药研究的主要终点；而"促进临床恢复的有效性和安全性"是如今《问答》中新规定的主要疗效终点。
在奥密克戎成为全球主要流行毒株后，虽然感染人数不断增加，但其导致的疾病严重程度却在降低。由于重症患者极低，按照之前《原则》规定的"降低重症率、死亡率的指标"，药企们做出差异性的难度极大。
为了顺利获批上市，有企业在策略上开展与辉瑞Paxlovid的头对头研究。这种策略类似于仿制药领域的生物等效性研究（BE），如果达到非劣性结果，监管机构不应该不批准。
如君实生物／旺山旺水的VV116对比辉瑞Paxlovid用于轻中度 COVID-19 伴有进展为重度，包括死亡的高风险患者早期治疗的有效性和安全性的临床试验。
该临床试验主要研究终点为"至持续临床恢复的时间"，次要研究终点包括"截至第28 天发生 COVID-19 进展（定义为进展为重度/危重 COVID-19 或全因死亡）的受试者百分比"、"至持续临床症状消失的时间"、"SARS-CoV-2 转阴的受试者百分比"等。
该临床研究结果显示，VV116用于轻中度 COVID-19 伴有进展为重度包括死亡的高风险患者早期治疗达到方案预设的主要终点。VV116组中位至持续临床恢复时间更短，达到统计学优效，为该疗法可加速 COVID-19 症状缓解提供了有力的证据。
在次要有效性终点方面，VV116组和Paxlovid组均未发生 COVID-19 疾病进展及死亡。
显然，根据《问答》对于临床研究主要疗效终点的规定，VV116或很快在国内上市。
除了选择与Paxlovid头对头比较外，还有企业选择更难的途径，如先声药业的SIM0417选择了用于新冠暴露后预防的适应症。
根据《原则》，这一适应症的主要终点相对容易，选择"暴露后预防感染的发病率"即可；但研发难度也更大，如辉瑞在今年4月曾公布Paxlovid用于暴露后预防的II/III期临床（EPIC-PEP）结果，未达到降低通过家庭接触暴露于新冠病毒的成人感染（确诊）风险的主要研究终点，最终以失败告终。
总之，在奥密克戎重症率较低的背景下，根据《原则》进行新冠口服药的研发，挑战巨大。而如今《问答》的出台，新冠口服药临床研究难度已相对降低，随后，国产口服药或将密集上市。
留给国产新冠口服药的机会还有多少？
新规的调整，对于药企来说是重大利好消息。但药物获批上市只是一个开始，未来的商业化之路还有很长。
新冠疫情蔓延两年多来，外界对新冠病毒的认知也呈现了渐进式的变化，随着疫情的发展而改变，从最初的恐慌到现在回归理性。在2020年伊始，新冠治疗药物热火朝天，当时人们是出于对原始毒株重症率、致死率极高的恐惧，期待有一款对抗新冠病毒的"神药"，发展到现在，新冠毒株毒 性越来越弱，抗新冠药物显得不那么重要了，市场对新冠口服药的需求也出现了变化。从近期默沙东和辉瑞公布的2022年上半年业绩可以看出新冠药物收入开始下行也是不争的事实。
回到国内来看，国产新冠口服药玩家众多。包括上周刚获批上市的阿兹夫定、先声药业的SIM0417、君实生物／旺山旺水的VV116、开拓药业的普克鲁胺、科兴制药的SHEN26、众生药业的RAY1216等十余款，涉及3CL蛋白酶、RNA聚合酶等多种技术路线。其中个别新冠口服药距离问世仅有一步之遥。
而我国一直坚持动态清零政策，因此新冠口服药在国内发挥的空间相对有限，未来国产新冠口服药密集上市后，要想更多的享受新冠红利，必须要走向海外。
总之，对于新冠药物，市场回报主要取决于动态真实世界下的临床价值和安全性。
参考来源：《关于新型冠状病毒新流行株感染抗病毒新药非临床和临床评价标准的问与答》
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