随着精准医疗的发展，肿瘤在诊疗方面取得了巨大进展，患者的生存率大大提高。不过对于肾细胞癌和卵巢癌来说，这两种癌症的五年生存率仍然很低。对于使用现有药物仍出现疾病进展的患者来说，仍需要新的治疗策略。
CDH6是一种II型经典钙黏着蛋白，在一些肿瘤中过表达，能够参与细胞-细胞粘附、器官发育和上皮-间质转化。研究发现，CDH6在肾癌和卵巢癌患者中，表达频繁升高，但在正常组织中表达受限。
全球仅三家药企布局，CDH6是名副其实的冷门靶点
目前全球范围内仅有三家药企布局CDH6，不过已有候选产品表现出巨大潜力。
第一三共——DS-6000a
DS-6000a是基于第一三共的DXd技术平台开发的ADC，payload为DXd，DAR值约为8。在2022 ASCO大会上，第一三共公布了DS-6000a治疗肾细胞癌和卵巢癌的I期临床试验结果。
有效性分析显示，在20例可评估患者中，6例患者获得部分缓解（PR），其中5例卵巢癌患者，1例肾细胞癌患者。针对卵巢癌患者，客观缓解率（ORR）达35.7%，针对RCC患者，ORR为16.7%。
可以看出DS-6000a临床有效性还是很不错的，尤其是针对卵巢癌患者，末线卵巢癌现有疗法的ORR约10%左右。不过在6例PR的患者中，3例患者剂量为9.6mg/kg。从上述安全性数据可知9.6mg/kg剂量下不良反应比较严重，后续临床试验如果使用该剂量大概率会因为安全性而导致患者生存获益受限。剔除掉9.6mg/kg的剂量，只有3例PR，ORR仅为17.6%，临床结果就比较一般了。
普众发现——AMT-707
今年6月8日，昂阔医药宣布与普众发现就AMT-707（现称为CUSP06）的开发和商业化达成许可协议。AMT-707是一款潜在高度差异化、Second-in-Class，靶向CDH6的ADC药物。
作为一款ADC药物，AMT-707由与CDH6具有高结合亲和力的专有抗体、蛋白酶可切割的连接子，以及依沙替康有效载荷（一种有效的经临床验证的拓扑异构酶-1抑制剂）三部分组成，目前正处于临床前开发阶段。
临床前研究数据显示，基于这种连接子/有效载荷的ADC比竞品ADC具有更强的“旁观者效应”。AMT-707的药物抗体比值约为8。在几种CDH6高表达和低表达的体内癌症模型中，AMT-707已显示出优异的抗肿瘤活性。目前正在进行IND enabling研究。
根据昂阔医药与普众发现签订的许可协议条款，昂阔医药获得在大中华区以外的全球范围内独家开发和商业化AMT-707的权利。普众发现将获得预付款、开发、注册和销售里程碑付款以及分级特许权使用费。
国内方面，目前对于CDH6 ADC布局的仅有普众发现一家。
诺华——HKT288
其实诺华才是首 个布局CDH6靶点的药企，早在2017诺华就研发了CDH6 ADC药物HKT288。
不过，在HKT288的临床I期试验中，使用0.75 mg/kg剂量的患者报告了3例疑似相关的神经系统的2级不良反应，1例患者癫痫发作，另1例患者患有失语症和脑病。因此诺华对HKT288的研究也就提前终止。
综合来看，CDH6在肾细胞癌和卵巢癌等肿瘤中过表达，但是表达量不算太高。现有ADC平台技术能有效提升ADC药物的安全窗口。但是针对CDH6这样表达量不高的靶点开发依旧存在很大挑战，可能这也是药企入局较少的原因之一。但是作为ADC领域龙头的第一三共的入局，势必将引起更多药企追随，未来CDH6靶点赛道很大可能将逐渐升温。
参考来源：
1、https://doi.org/10.1002/1878-0261.12947.
2、https://www.onclive.com/view/novel-cdh6-targeted-adc-ds-6000-enters-the-pipeline-in-rcc-and-ovarian-cancer.
3、https://doi.org/10.3390/ijms20133373.
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