9月28日，渤健和卫材联合宣布，双方联合开发的阿尔茨海默病（AD）在研疗法lecanemab在治疗轻度阿尔茨海默症和因它导致的轻度认知障碍（MCI）患者的III期验证临床试验Clarity AD中达到主要终点，显著改善患者的CDR-SB评分，同时该试验达到所有关键性次要终点。

       来源：渤健官网

       在这项研究中，共有1795例早期AD患者参与了该临床试验。这是一项随机、双盲、安慰剂对照III期研究。治疗组每两周给予 10 mg/kg 剂量的 lecanemab，参与者以 1:1 的比例分配接受安慰剂或 lecanemab，两组基线特征相似。

       结果显示，与安慰剂相比，在18个月时Lecanemab组的主要终点CDR-SB（认知和功能量表）评分下降27%（p=0.00005），即CDR-SB的临床衰退幅度与安慰剂组相比减缓27%。在意向治疗人群的分析中，治疗的评分变化为-0.45（p = 0.00005）。

       CDR-SB是阿尔茨海默症相关试验结果评定参照标准，它主要衡量认知功能和记忆功能。总分0-18分，分数越高代表患者认知功能和日常生活能力越差。

       另外所有次要终点也达到显著性差异（p＜0.01）。其中关键次要终点是与安慰剂相比，在18个月时，通过PET、ADAS-cog14、ADCOMS和ADCS MCI-ADL测量的大脑中淀粉样物质水平变化，也达到了高度统计学意义（p＜0.01）；

       无论是主要终点还是次要终点，Lecanemab都展现了较好的改善数据。不过，目前Lecanemab的副作用仍较为严重，症状包括脑肿胀和脑出血。在参与此次试验的1795名患者中，有21.3%接受药物治疗的患者出现脑肿胀或脑出血。

       早在2022年7月，FDA已根据IIb期study 201的研究结果，受理了Lecanemab的BLA申请，并授予优先审评资格。处方药用户费用法案的日期（PDUFA）定于 2023 年 1 月 6 日。目前，FDA已同意Clarity AD的结果可以作为验证性研究来验证 Lecanemab的临床益处。

       Aβ假说曾让渤健吃尽苦头，Lecanemab成为重要替补

       由于阿尔茨海默症的发病机理非常复杂，截至目前，医学界仍未完全破解其发病机理。不过，有两个主流的假说成为药企研发突破口，一个是Aβ假说，即β-淀粉样蛋白（Aβ）在神经细胞外异常沉积，形成淀粉样斑块；另一个是Tau蛋白假说，即Tau蛋白过度磷酸化后错误折叠形成的神经纤维缠结。

       其中Aβ假说虽然曾陷入造假风波，但依然深受药企认可，尤其是渤健。2021年6月，渤健的首 款阿尔茨海默病治疗药物Aduhelm获FDA批准上市，用于治疗早期AD患者。这是近20年来，FDA首次批准治疗AD的新疗法。

       Aduhelm是一种单克隆抗体，其通过靶向Aβ蛋白，从而有选择性地与AD患者大脑中的淀粉样蛋白沉积结合，然后通过激活免疫系统，将大脑中的沉积蛋白清除。

       在对AD早期阶段（轻度认知障碍和轻度痴呆）患者进行评估的研究中，Aduhelm始终显示出降低淀粉样蛋白斑块的剂量和时间依赖性作用，FDA也基于该临床结果加速批准Aduhelm上市。

       但Aduhelm的上市并未给渤健带来预想的收益，反而成为渤健的“拖油瓶”。 Aduhelm自上市起就一直争议不断。鉴于对Aduhelm生产过程、疗效和年度成本的诸多质疑和忧虑，更有三名教授从FDA咨询委员会离职。随后由于Aduhelm药效不明，美国医生停止开出Aduhelm处方，再加上医保覆盖限制，最终渤健不得已几乎完全放弃了Aduhelm的营销计划。

       而同为靶向β-淀粉样蛋白的Lecanemab，为何能带来更好的效果呢？这是因为Lecanemab与Aduhelm的作用表位完全不同。在渤健放弃Aduhelm后，Lecanemab成为重要替补。

       Lecanemab能否让渤健逆风翻盘？

       以上结果似乎预示了Lecanemab疗效显著，那么什么是“有临床意义的”改善呢？加拿大皇家银行资本市场分析师在9月27日给客户的报告中提到，他们采访的专家认为，0.3-0.5左右的效益并没有太大的临床意义。

       而在Lecanemab的III期研究中，Lecanemab治疗组患者CDR-SB评分下降了0.45分。因此，这一0.45个点的改善仍然容易受到争论。其次，Lecanemab的副作用并不低，其安全性问题也需要关注。

       因此，临床试验的成功不等于商业化成功，Lecanemab上市后将如何表现，还有待时间给出答案。

       由于发病机制复杂，阿尔茨海默病新药研发堪称是公认的世界难题。自1906年发现至今，AD难关仍未被攻克。据美国药物生产与研发协会数据显示，目前全球累计在阿尔茨海默病上的研发投入超 6000亿美元，失败的临床药物达300余种，失败率高达99.6%，阿尔茨海默病堪称新药研发的黑洞。

       然而药企并未因此停下探索的脚步。除渤健外，礼来和罗氏也加入了布局。其中礼来的donanemab已经在II期临床试验中达到主要终点，将早期阿尔茨海默症患者的临床进展速度延缓32%。

       罗氏旗下基因泰克的gantenerumab处在III期临床试验阶段，该试验的主要终点是认知能力，而非仅仅减少β淀粉样蛋白水平，有望在下半年获得临床数据。

       根据2020年《柳叶刀·公共卫生》的数据，我国60岁及以上人群中的AD患者就高达983万人，2035年中国进入重度老龄化，患者人数更攀高峰。预计2050年，全球AD患者数将从当前的5000万增长至1.5亿。

       医疗负担沉重，因此AD领域的药物研发迫在眉睫。对于渤健来说，在经历了第一款药物Aduhelm的“惨败”之后，渤健和卫材再接再厉开发第二款药物Lecanemab，勇气可嘉，期待更多新药出现。

       主要参考资料：

       1、https://www.eisai.com/news/2022/news202271.html；

       2、https://www.fcneurology.net/services/research-centers/ban2401-study/；

       3、Editor’s Corner: Eisai and Biogen need to meet CMS halfway after lecanemab's Alzheimer's clinical trial win；fiercepharma；

       4、Could Patient Stratification Help Lilly Finally Unlock An Alzheimer’s Breakthrough?