前几天，通过撰写《欧盟GMP附录1中强制性条款影响分析》，已经让中国无菌制药行业领略了EU GMP附录1的严苛要求。今天，我们对EU GMP附录1中涉及质量体系批准的内容进行解析，希望国内拟进军欧美国际市场的无菌企业的质量管理系统及时应对，避免风险。

       经过检索和汇总，发现EU GMP附录1中涉及批准的条款分布在各个主题下面，主要内容如下：

       2.5-Elements to be considered within a CCS should include (but are not limited to):

       vii. Vendor approval - such as key component suppliers, sterilisation of components and single use systems (SUS), and critical service providers.

       解析：在一份CCS中应该包括的元素如下（包括但是不限于）：

       vii.供应商批准-例如关键部件供应商、为部件提供灭菌服务的供应商、SUS系统的供应商和其他关键服务的供应商等。

       应对：在过去很长一段时间，制药企业对供应商的管理范畴局限在原辅包这个狭小的范围内。但是根据现代质量体系的要求，凡是对于药品CQA会产生明显的物料，都需要纳入规范管控范围内。例如A/B级区域使用的洁净服、生产模具、还有上面提到的设备关键部件的供应商、提供验证服务或者灭菌服务的供应商，以及SUS系统的供应商，都应该被严格管理，并纳入审核批准清单。

       4.12-Only materials and equipment that have been included on an approved list and assessed during validation of the transfer process should be transferred into the grade A or grade B areas via an airlock or pass-through hatches.

       解析：允许进入A级区域和B级区域的物料和设备必须纳入批准清单，而且在传递工艺验证期间被评估过，才可以通过传递窗或者气锁传递进入。

       应对：无菌制药企业应该立即启动一项QRM工作，对拟传递进入A/B级区域的物料和设备进行充分评估，根据关键作用来决定哪些物料和设备必须保留在A/B级区域。如果评估后，发现某些物料和设备没有必要存在于A/B级区域，就应该尽快移出。同时，对日常生产中需要传递进入A/B级区域的物料和设备，都应该建立充分的污染控制措施，并进行工艺验证。然后根据验证结果，建立批准清单，进行规范管控。

       4.21-ii. RABS: If exposed to the background environment during operation, disinfection using an approved methodology following each exposure should be completed.

       解析：对于RABS 技术，如果在操作规程中会暴露在背景环境中，每次暴露后，应该采用批准的方法进行消毒操作。

       应对：应该针对RABS设施的所有开门操作和物料、器具传入操作进行评估。凡是RABS内部表面有可能暴露在背景环境中，或者在RABS内部使用的物料、器具有可能从外部传入，都应该进行适当的消毒操作。而且这些消毒操作要进行详细规定，并验证有效性。

       5.6 All equipment such as sterilisers, air handling systems (including air filtration) and water systems should be subject to qualification, monitoring and planned maintenance. Upon completion of maintenance, their return to use should be approved.

       解析：所有的设备，例如灭菌设备、HVAC系统（包括空气过滤器）和工艺用水系统应该进行确认、监控和计划性维护。一旦完成维护工作，重新使用之前，应该被批准。

       应对：针对上面这项要求，无菌制药企业，应该在设备和公用系统管理规程上面明确规定，在设备或者系统停产后、出现故障维修后、定期维护后，在试验之前，必须经过质量部门评估和批准。

       6.12-Chemical testing results should be approved before the water system is returned to use and microbiological/endotoxin results verified to be within specification and approved before batches manufactured using water from the system are considered for certification/release.

       解析：在工艺用水系统的水用于生产之前，应该完成理化检测项目的批准；在产品被放行上市之前，应该完成微生物限度项目和内毒素项目，并确保符合标准。

       应对：针对上面这项要求，无菌企业应该对工艺用水系统建立批号管理体系，并规定，在药品生产期间，每批用于药品生产的工艺用水，都需要被检测。但是，我们也要认识到，鉴于水系统管理的特殊性，

       在投产之前想完成全部质量项目检测是不现实的，因此要建立风险控制措施。例如，如果一批次工艺用水用于药品生产，但是生产结束后，产品检测合格，而这批次工艺用水的微生物限度不合格，怎么办？

       8.45 Sterilisation records should be available for each sterilisation run. Each cycle should have a unique identifier. Their conformity should be reviewed and approved as part of the batch certification/release procedure.

       解析：每个灭菌批次都应该有灭菌记录。每个灭菌批次都应该有唯一的识别号码。对于每批次灭菌记录的审核和批准是产品放行任务之一。

       应对：无菌制药企业应该根据上述要求，对于每个灭菌批次编制唯一的批号体系，并进行规范管理。在每个批次放行时，应该审核这个批次产品涉及的所有灭菌操作和亚批次灭菌操作。

       8.138-On receipt, each piece of SUS should be checked to ensure that they have been manufactured, supplied and delivered in accordance with the approved specification.

       解析：一旦收到SUS物料，应该对于每件SUS物料进行检查以确保符合制造、供应、运输标准，这些标准应该被质量部门批准。

       应对：无菌制药企业应该结合供应商审计、工艺评估、法规要求，对于每种SUS物料进行规范管理；建立书面的制造、供应、运输标准，并批准这些标准。

       总结

       通过我们对上述欧盟GMP附录1关键条款的学习，我们应该认识到，新的欧盟GMP附录1对于无菌企业中影响产品关键质量属性的方面进行了非常细致的规定。尽管实施时间还有一年左右，但是不意味着在这过渡期内的境外GMP检查不采用这些最新的技术要求。企业只有积极学习和应对，才会确保自己质量体系不断提升，并保持合规水平。       

       作者简介：zhulikou431，高级工程师、PDA会员、ISPE会员、ECA会员、PQRI会员、资深无菌GMP专家，在无菌工艺开发和验证、药品研发和注册、CTD文件撰写和审核、法规审计、国际认证、国际注册、质量体系建设与维护领域，以及无菌检验、环境监控等领域皆具有较深造诣。近几年开始着力关注制药宏观领域趋势分析和制药企业并购项目的风险管理工作。