近日，红细胞疗法（Red-Cell Therapeutics，RCT）先锋企业Rubius Therapeutics宣布中止两款主要的红细胞药物RTX-240和RTX-224在实体肿瘤中的开发，并将裁员75% （波及人员多数与两款产品的研发有关） ，同时公司计划重组资源。

       这是Rubius公司将重点转向癌症药物后的又一挫折。2020年，该公司取消了针对罕见代谢疾病的项目，后续将重点放在了癌症药物研发上。如今，Rubius不得不再次改变研发策略。

       红细胞药物递送系统

       红细胞是人类血液中数量最多的一种血细胞，数量占机体细胞的25%，其主要功能是运输氧气和二氧化碳。

       哺乳动物的成熟红细胞是无核的，无法进行自我复制。而且红细胞的寿命一般为100~120天，具有循环半衰期长、生物相容性高、消除机制安全等特点。因此是理想的药物递送载体。而且，将红细胞作为药物载体系统，能够极大地增强药物动力学，改善药效，并利用负载药物调节机体的免疫反应等。红细胞作为载体递送药物已经有近半个世纪的研究历史。目前基于红细胞的药物递送系统也从包封、表面吸附等传统手段发展到了利用酶工程共价修饰、基因工程改造等全新一代的技术。

       RCT先驱Rubius，出师不利

       Rubius是全球首家红细胞疗法公司，专注于开发工程化红细胞疗法。作为RCT的首 创者，2014年，Rubius首次提出"红细胞疗法"的概念。Rubius通过RCT技术将人体的造血干细胞改造成特殊的载药红细胞。经过体外培养之后，再像"输血"一样让红细胞回到患者体内，以此来治疗癌症、自身免疫性疾病、代谢疾病和其他严重疾病。

       2017年，Rubius被FierceBiotech评为全球生物技术初创公司 "Fierce 15"之一。Rubius拥有独创的RED PLATFORM平台，可以根据患者的疾病类型，在体外将供体的造血干细胞通过病毒载体转染等技术对细胞进行基因改造，使其能够表达针对该疾病的"药物蛋白"。之后，通过对细胞进行增殖和定向分化，使其分化为无核红细胞，最终形成细胞治疗产品。

       基于RED PLATFORM平台，Rubius研发了RTX-224和RTX-240。其中RTX-224通过基因工程改造，让红细胞表达4-1BBL和IL-12，通过激活 4-1BB 和 IL-12 信号通路，刺激 CD4+T 细胞、CD8+T 细胞，NK 细胞和抗原呈递细胞（APC），以产生抗肿瘤免疫反应。

       RTX-240通过基因工程改造，让红细胞表达4-1BBL和IL-15，通过激活4-1BB 和IL-15信号通路，刺激CD8+T细胞和NK细胞，以产生抗肿瘤免疫反应。

       RTX-224和RTX-240曾被寄予厚望，不过临床试验显示，两款药物疗效均不理想。RTX-240在最新的临床试验报告中显示，在实体瘤的I期临床试验中，27例可用于有效性统计的患者中仅3例PR（部分缓解）。

       因此经Rubius 公司评估后认为，这两款疗法不具备继续投入的前景，终止两款药物的研发。

       Rubius布局新方向--红细胞偶联平台

       Rubius下一步将重点发展新一代红细胞偶联平台。这种细胞偶联方法结合红细胞疗法，有望延长循环时间，增强药效学作用，可以施用更高剂量的细胞，从而带来更好的治疗效果。另外，新技术疗法还能在细胞上结合不同的有效载荷、免疫调节剂、小分子和蛋白质以增强效力。

       除Rubius外，目前全球布局红细胞疗法的公司还有：EryDel、EryTech、Anokion、Orphan Technologies等，国内有西湖生物等。

       EryDel：EryDel是一家利用人体成熟红细胞递送药物的医药研发公司，致力于为罕见病患者提供创新的治疗方法。其主要平台技术为成熟红细胞低渗负载技术，具体为将治疗分子封装在患者的红细胞中，然后立即注入患者体内，这样在延长半衰期的同时，也降低了免疫原性。

       EryDel的主要产品为Dex 21-P药物，其将地塞米松磷酸钠负载到自体红细胞中治疗共济失调毛细血管扩张症。体内研究显示，负载地塞米松磷酸钠的红细胞随机注入健康的受试者，药物在1小时达到峰值，可以检测到地塞米松持续释放，红细胞在体内24小时的平均回收率约为75%，负载药物的红细胞平均寿命约为86天，未见严重不良反应。

       EryTech：Erytech是一家致力于开发治疗癌症和罕见病创新疗法的公司。其通过自有ERYCAPS平台来开发红细胞候选产品。ERYCAPS是一种创新、多用途的方法，其将从具有特定血型的献血者身上提取的输血级红细胞，置于一种低渗溶液中，进而红细胞膜上的气孔打开，治疗性分子得以进入红细胞。目前公司产品管线主要集中于治疗急性髓系白血病、急性淋巴细胞白血病、胰 腺癌等。

       Anokion：Anokion是一家专注于自身免疫疾病的创新生物公司。其独有的技术能够将特定抗原连接在红细胞上，红细胞经历正常死亡之后产生大量的细胞碎片，自身的免疫系统能通过正常的耐受机制，来避免这些细胞碎片激活不必要的免疫反应，最终接受这一抗原，进而达到治疗自免疾病的目的。目前其产品主要聚焦在多发性硬化症领域。

       Orphan Technologies：Orphan是一家致力于开发高半胱氨酸尿症和相关疾病治疗药物的公司。高半胱氨酸尿症是一种遗传性疾病，其特征是具有心血管、骨骼、神经和眼科并发症等。Orphan的主要药物OT-58是一种酶替代疗法，其经过红细胞改良，被优化用来降低血浆和组织中的同型半胱氨酸水平。

       西湖生物：西湖生物成立于2019年，公司建立了红细胞工程化改造平台REDx，主要生产人体外周血干细胞来源或成体红细胞来源的具有治疗功能的工程化红细胞。公司目前拥有多项产品管线，癌症管线包括肺癌、宫颈癌、脑癌等；免疫与代谢类疾病管线包括痛风、败血症等；传染病管线包括新型冠状病毒等。

       目前，与其他形式的细胞疗法一样，基于红细胞疗法的商业化仍面临一些重大挑战，如扩大生产和长期储存等。不过，红细胞递送领域临床应用潜力巨大，值得期待。

       主要参考资料：

       1、 https://www.rubiustx.com/;

       2、 https://www.biopharmadive.com/news/vesalius-layoffs-job-flagship-startup/632182/；

       3、 https://www.prnewswire.com/news-releases/flagship-pioneering-unveils-vesalius-therapeutics-to-revolutionize-the-treatment-of-the-diseases-that-drive-ninety-percent-of-human-illness-301493401.html.