国产PD-1的出海之路，比想象中艰难得多。12月23日，君实生物未能如约等到其PD-1产品特瑞普利单抗注射液，来自FDA的生物制品许可申请（BLA）回复信，这意味着FDA相关审批流程再次被延期。

       去年3月，君实生物宣布已向FDA递交特瑞普利单抗用于治疗复发或转移性鼻咽癌的滚动上市申请，成为首 个向FDA递交上市申请的国产PD-1抗体药物。今年5月，君实生物宣布，FDA寄发了一封关于特瑞普利单抗联合吉西他滨╱顺铂作为晚期复发或转移性鼻咽癌患者的一线治疗和单药用于复发或转移性鼻咽癌含铂治疗后的二线及以上治疗的BLA的完整回复信。

       信中表示，在特瑞普利单抗正式获批之前需要进行一项质控流程变更。但因新冠肺炎疫情相关的旅行限制，无法如期在中国完成所需的现场核查工作，因此将延长替雷利珠单抗上市许可申请的审评时间，直至现场核查完成。

       2022年7月，君实宣布，FDA受理了特瑞普利单抗的BLA申请，并将处方药用户付费法案（PDUFA）的目标审评日期定为2022年12月23日，即该日期前会确定是否同意君实生物的PD-1单抗上市申请。

       事实上，特瑞普利单抗是全球首 个获批治疗鼻咽癌的抗PD-1单抗。FDA尚未批准过任何肿瘤免疫疗法作为鼻咽癌的治疗选择。因此君实生物的特瑞普利单抗在美上市被寄予厚望。

       然而在业界关注下，等来的是FDA又一次跳票。12月24日，君实生物宣布：尚未收到来自FDA的关于特瑞普利单抗本次BLA申请的回复信，这意味着原计划12月23日的目标审评日期并未如期得到结果。这是FDA对特瑞普利单抗的BLA申请流程出现的又一次延期。

       东方不亮西方亮，君实把目标转向中东北非地区

       据君实2021年财报显示，特瑞普利单抗只卖出了4.12亿元，同比下降将近60%，是已披露的国产PD-1中业绩较差的。2022年前三季度，特瑞普利单抗销售额有所提升，为5.16亿元，但在PD-1四小龙中仍旧垫底。在国内销售不景气的情况下，君实"出海"势在必行。

       这一次，君实把目标转向中东北非地区。12月25日，君实生物发布公告：与伦交所上市公司Hikma签署《独占许可与商业化协议》，将授予Hikma特瑞普利单抗注射液在约旦、沙特阿拉伯、阿联酋、卡塔尔、摩洛哥、埃及等中东和北非地区共20个国家开发和商业化的独占许可，并可获得合计最高达1200万美元的付款，外加销售净额近20%的阶梯分成。

       Hikma成立于1978年，经过近40多年发展，目前在全球50多个国家设有31个药物制造工厂和7个研发中心，拥有员工近万人，产品涉及抗感染、心血管、中枢神经系统、糖尿病、肿瘤、疼痛管理和呼吸系统疾病药物等。2005年，Hikma在伦敦证券交易所上市。目前，Hikma有8700多名员工，在中东药品市场具有很强的商业化经验。

       随着FDA审批政策的收紧，今年国内不止一款PD-1出海受阻。今年2月，信达的PD-1抑制剂信迪利单抗针对非鳞状非小细胞肺癌（NSCLC）的BLA申请被FDA拒绝，理由是需要在获批前补充在美国人群中的临床试验；有类似遭遇的还有百济神州的PD-1药物替雷利珠单抗，其单药治疗NSCLC的适应症被FDA拒绝批准，原因是临床试验中没有能充分反映美国人口的患者数量和美国使用的护理标准。

       既然美国这个大市场走不通，国内药企开始转变思路。中东北非地区成为近两年来国内创新药企的出海新选择。中东北非地区是指从摩洛哥到伊朗的横向区域。这一地区联系亚、欧、非三大洲，沟通大西洋和印度洋，里海、黑海、 地中海 、红海、 阿拉伯海五海，位于"两洋三洲五海"之地，是重要的战略要地。它处在活跃的东亚经济圈和发达的欧洲经济圈之间，经济发展潜力巨大。而且大多数中东北非国家在医药监管方面，引入了FDA相关体系，监管标准与国际接轨，有着巨大的研发优势。另外，中东地区的海湾国家拥有较大的人口规模，是一个巨大的蓝海市场。

       除了君实生物外，今年6月，华东医药子公司中美华东制药与中东知名企业阿联酋海湾制药（Julphar）公司达成合作，将旗下利拉鲁肽注射液的糖尿病、减肥两个适应症在阿联酋、沙特阿拉伯、埃及、科威特、阿曼等中东和北非地区17个国家的开发、生产及商业化权益授予Julphar公司。

       今年12月，通化东宝授予科兴制药利拉鲁肽注射液产品在拉丁美洲、中东、北非、东南亚和南非等地区共计17个国家的独家商业化许可权益。

       百济神州的BTK抑制剂泽布替尼商业化足迹也包括中东、非洲等新兴市场和地区。

       目前，除了美国市场，中东、北非已成为国内创新药企出海的新选择。不管去向哪里，要想成功出海，创新才是硬实力。与欧洲、美国等成熟市场相比，中东、北非这些国家和地区尚存在巨大的临床未满足需求，不失为国内创新药企出海的另一种选择，也为国内创新药企提供了新的生存空间。

       主要参考资料：

       1、 君实公告、财报；

       2、 https://www.biospace.com；

       3、 《GLG 洞见｜进军中东非：医疗企业如何稳健出海？》， GLG格理， 2022-04-21 ；

       4、 《创新药"出海"另辟蹊径：2022上半年51家药企"出海"》，募海棠，2022-07-28。