2005年，日本三共株式会社和第一制药株式会社合并，成立了如今的第一三共。其中第一制药在研发盐酸伊立替康的过程中积累了癌症化疗药物经验，三共株式会社则在发酵技术等生物制药领域拥有优势。为了将两家公司的强项结合在一起，第一三共自成立起就专注于抗体偶联药物（ADC）的研发。

       基于其独有的DXd ADC技术平台，第一三共推出了三款重磅ADC产品，包括大名鼎鼎的靶向HER2的T-DXd（Trastuzumab Deruxtecan，商品名：Enhertu，又称DS-8201）、靶向Trop2的Dato-DXd（DS-1062）以及靶向HER3的HER3-DXd（U3-1402）。这三款产品各有什么特点？除此之外，第一三共还有哪些潜力ADC产品？第一三共的发展给我们什么启示？

       T-DXd

       T-DXd是第一三共开发的靶向HER2的ADC药物，于2019年12月获FDA批准上市，用于HER2阳性乳腺癌的后线治疗。此次批准基于一项名为DESTINY-Breast01的临床研究。结果显示，在复发难治性HER2阳性乳腺癌患者中，T-DXd治疗的客观缓解率（ORR）为61.4%，疾病控制率（DCR）为97.3%。

       至此，T-DXd拉开了乳腺癌临床治疗变革的序幕。

       而后在与T-DM1头对头比较的DESTINY-Breast03大型Ⅲ期临床研究中，T-DXd也大获全胜。在DESTINY-Breast03研究中，T-DXd组和T-DM1组的中位随访时间分别为28.4个月和26.5个月，在中位无进展生存期（mPFS）方面，T-DXd vs T-DM1：28.8个月vs 6.8个月，HR=0.33（95% CI, 0.26-0.43），P＜0.000001。可以看出T-DXd组mPFS是T-DM1组的4倍以上。在ORR方面，T-DXd vs T-DM1：78.5% vs 35.0%，其中T-DXd 组有21.1%的患者实现了肿瘤完全缓解（CR），而T-DM1组这一数字为9.5%。随着随访时间的延长，两组的2年总生存率分别为77.4%和69.9%。另外，对比T-DM1组，T-DXd组降低患者死亡风险36%。

       这一试验数据的公布，让整个医药界见证了第一三共在ADC研发领域的实力。DESTINY-Breast03也被业界喻为“重新定义HER2阳性晚期乳腺癌的PFS数值高度”。凭借这一突破性疗效，今年2月，T-DXd在国内获批上市，用于既往接受过一种或一种以上HER2药物治疗的不可切除或转移性HER2阳性成人乳腺癌。

       在HER2低表达乳腺癌治疗领域，T-DXd也展现了实力。在DESTINY-Breast04研究中，患者按2:1的比例随机接受T-DXd或化疗。结果显示，PFS方面，T-DXd vs 化疗：10.1个月 vs 5.4个月，T-DXd组是化疗组的近两倍。总人群OS方面，T-DXd vs 化疗：23.4个月 vs 16.8个月。ORR方面，T-DXd vs 化疗：52.6% vs 16.3%。

       可见，与化疗方案相比，T-DXd在PFS和OS方面均表现出统计学意义和临床意义的巨大改善。这一结果支持T-DXd成为HER2低表达乳腺癌患者的新标准疗法。

       除乳腺癌外，T-DXd在肺癌、胃癌、结直肠癌等多个疾病领域也展现出了非凡的治疗潜力。目前，T-DXd仍在努力继续扩大肿瘤适应症，如DG-06研究：三线治疗HER2阳性且既往接受过两种及以上治疗方案的局部晚期或转移性胃癌或胃食管交界处（GEJ）癌；DESTINY-LUNG02研究（II期）：二线治疗携带HER2突变的转移性非小细胞肺癌（NSCLC）；DPT01研究（II期）：末线治疗携带HER2激活突变的实体瘤等。这些研究有望在2023年公布临床试验结果。

       T-DXd的出色临床效果正是源于其巧妙的结构设计。基于第一三共的DXd ADC技术平台，T-DXd采用了一种优化后的四肽可裂解linker，可被肿瘤特异性高表达的蛋白酶切割，并且兼具血液循环稳定性。其次，T-DXd使用的毒素是更高效的新型拓扑异构酶I抑制剂喜树碱衍生物（DXd），其活性是SN-38的10倍。同时，DXd半衰期短，在体内可快速消除，能够降低副作用。另外，T-Dxd改善了ADC的疏水性，其DAR可达到8，再加上DXd的抗肿瘤旁观者效应，使得T-DXd具有强大的肿瘤细胞杀伤力。

       T-Dxd曾被Fierce Pharma评为最受期待的十大新药之首，Evaluate Pharma曾预测，T-Dxd在2024年的销售额将达到20亿美元。同时，T-Dxd药物的成功，验证了第一三的DXd ADC技术平台。基于此平台，第一三共先后开发了HER3 ADC药物HER3-DXd（patritumab deruxtecan）、TROP2 ADC药物Dato-DXd（datopotamab deruxtecan）等。

       HER3-DXd

       HER3-DXd是一款在研的靶向HER3的ADC。HER3是HER（表皮生长因子受体）家族成员之一。正常情况下，HER家族与细胞的分裂、增殖、分化等有关。当它们发生突变时，则与肿瘤的发生、发展有关。作为HER家族的成员之一，HER3通过与EGFR或HER2形成异源二聚体，从而激活PI3K/AKT、MAPK、JAK/STAT等信号通路，与肿瘤发生、发展及不良预后相关。

       HER3-DXd的抗体部分为patritumab，这是一种针对HER3胞外结构域的单抗，基于DXd ADC平台，通过可裂解的四肽连接子与拓扑异构酶I抑制剂DXd结合构成。

       在刚刚结束的日本肿瘤内科学会年会上，HER3-DXd针对EGFR突变性NSCLC以及HER3表达转移性乳腺癌患者的两项I期研究公布了结果。在102例EGFR突变NSCLC患者中，HER3-DXd的ORR为40.2%；疾病控制率（DCR）为78.4%；中位DOR为7.6个月；中位PFS为6.4个月，中位OS为15.8个月。

       在HER3表达转移性乳腺癌患者中，研究结果显示，HER2低表达亚组患者的ORR为36.2%，DOR为7.2个月，PFS为5.8个月，OS为13.7个月；在HER2 0表达患者中，ORR为28.2%，DOR为7.0个月，PFS为8.2个月，OS为14.6个月。

       在HER3阳性的三阴性乳腺癌（TNBC）患者中，HER2低表达亚组患者的ORR为20.7%，DOR为4.1个月，PFS为4.4个月，OS为12.7个月。在HER2 0表达患者中，ORR为26.3%，DOR为8.4个月，PFS为8.4个月，OS为16.6个月。

       Dato-DXd

       Dato-DXd是基于DXd ADC平台开发的一款靶向TROP-2的ADC。TROP-2对细胞增殖和侵袭具有关键的调节作用。临床前研究表明，TROP-2过表达会刺激肿瘤生长，而TROP-2敲低则抑制肿瘤生长。在乳腺癌中，TROP-2表达升高与患者的生存率降低相关。而且几乎在所有乳腺癌亚型中都能检测到TROP-2基因的表达，TNBC中的表达水平更高。因此，TROP-2也被认为是TNBC治疗的一个有吸引力的靶点。

       Dato-DXd由人源化的抗TROP 2 IgG1单抗、可酶切的四肽GGFG连接子以及DXd构成。在一项名为TROPION-PanTumor01的研究中，研究结果显示，在44例接受Dato-DXd治疗的TNBC患者中，ORR为32%；中位PFS为4.4个月，中位OS为13.5个月。总体安全性良好。

       除了以上三款ADC药物外，基于DXd ADC平台，第一三共还研发了靶向B7-H3的ADC产品DS-7300以及靶向CDH6的DS-6000等。第一三共在ADC领域的成就离不开其数年来的专注和坚持。早在ADC技术还不算火热的时候，第一三共就专注研发抗体、连接子、毒素等相关技术，这才有了声名远扬的T-DXd。多年来第一三共的ADC产品管线一直在横向和纵向两个维度拓展影响力，横向扩大适应症覆盖，纵向增加产品数量。其对自己产品的策略和定位、如何打造ADC产品间的临床差异来面对竞争，以及脚踏实地的精 神，对于国内药企而言颇具借鉴意义。

       参考来源：

       1.Tarantino P, et al. HER2-Low Breast Cancer: Pathological and Clinical Landscape. J Clin Oncol. 2020;38(17):1951-1962.

       2.Datopotamab deruxtecan showed promising responses as monotherapy and in combination with Imfinzi in patients with metastatic triple-negative breast cancer in two early trials.

       3.Tamura K, Tsurutani J, Takahashi S, et al. Trastuzumab deruxtecan (DS-8201a) in patients with advanced HER2-positive breast cancer previously treated with trastuzumab emtansine: a dose-expansion, phase 1 study. Lancet Oncol. 2019 Jun;20(6):816-826.