近日，强生公司宣布，将退出其研究性RSV成人疫 苗项目，并停止其III期EVERGREEN研究。

       EVERGREEN研究始于2021年，是一项随机、双盲、安慰剂对照大型III期临床试验，已纳入2.3万例受试者，旨在评估强生的RSV候选疫 苗--VAC18193（JNJ-64400141）在60岁以上老年人中预防RSV所致下呼吸道感染的有效性和安全性。

       公司表示，这一决定是在"对其投资组合进行了审查，以优先考虑最 具变革性的资产进行持续投资"之后做出的。这也是"为管线和研发投资做出战略选择的更广泛努力的一部分，以专注于对患者有最大潜在益处的药物。"公司仍然会致力于投资于其治疗领域的内部发现、开发和外部创新。

       在2023年这一注定将是RSV疫 苗取得突破的一年，巨头强生忽然宣布退出RSV疫 苗的研发，背后究竟是何原因？如今RSV疫 苗研发进展如何？

       巨大市场需求与"无药可用"的矛盾

       RSV（Respiratory Syncytial Virus），中文名为呼吸道合胞病毒，于1956年从黑猩猩呼吸道分离出来，由于在细胞培养的过程中，可以导致相邻细胞融合，细胞病变形成类似合胞体的结构而被称为呼吸道合胞病毒。

       对一般身体强壮的年轻人来说，RSV感染也就是感冒的症状，一两周后便会痊愈。但对于免疫力低下的婴幼儿和老年人来说，如果不及时控制感染，疾病将迅速发展为有生命危险的严重下呼吸道感染，同时还可能会引发后续的哮喘和毛细支气管炎。根据灼识咨询的研究数据，RSV是引起全球婴幼儿下呼吸道感染的首要诱因，2岁以下儿童感染率高达90%，全球每年有330万儿童因此感染住院。

       WHO估计每年全球有6400万儿童感染RSV，其中16万儿童死于RSV感染，是导致儿童死亡的重要原因。

       除儿童之外，RSV感染在高龄人群中也造成了巨大的疾病负担。美国流行病学调查显示，65岁以上高龄人群每年因RSV感染死亡率为7.2例/10万人，全球每年因RSV产生的直接经济负担超过800亿美元。

       尽管十分常见且危害严重，但到目前为止，尚未有针对RSV的预防性疫 苗上市。目前，仅有阿斯利康的Synagis（Palivizumab，帕利珠单抗）和赛诺菲的Beyfortus（nirsevimab）两款中和抗体获批用于婴幼儿的RSV预防感染。其中Synagis仅获批用于支气管肺发育异常的婴幼儿、早产婴幼儿等特定高危婴幼儿RSV感染的预防，而且Synagis中和能力较弱，预防效果有限。通常，注射5次Synagis才能覆盖一个典型的RSV流行季。

       赛诺菲和阿斯利康联合开发的Beyfortus于去年11月获欧盟批准，仅用于新生儿和婴儿在第一个RSV流行季到来时预防RSV下呼吸道感染疾病。

       "无药可用"背后，安全性问题成为RSV疫 苗研发最大阻碍。事实上，自1956年第一次在人体中发现RSV病毒后，RSV疫 苗的开发就开始了，但是20世纪60年代，辉瑞公司福尔马林灭活RSV疫 苗（FI-RSV）临床试验中出现了重大失败。具体来说，FI-RSV不但没能预防儿童感染RSV，反而导致，接种疫 苗的婴儿在随后的自然感染中比未接种疫 苗的婴儿发展成更严重的呼吸道疾病。大约80%的此类儿童住院治疗，其中两例因此死亡。从此，RSV疫 苗研发进入了长久的沉默期。此外，RSV疫 苗研发还面临着诸多难题，如没有合适的动物模型、血清学标志物等，这些都是制约疫 苗研发的关键因素。

       RSV疫 苗即将迎来收获期

       近十年来，随着对RSV病毒结构和致病机制研究的不断深入，新的科研成果广泛运用到疫 苗的设计和研发中，RSV疫 苗研究取得巨大进展。

       从病毒结构上来说，RSV病毒表面存在着G、F、SH三种蛋白，其中G、F蛋白是病毒入侵人体的关键。由于G蛋白变异较多，F蛋白便成为了大部分RSV疫 苗的靶标。不过，F蛋白存在两种构象：感染人体前不稳定的pre-F结构和感染人体后稳定的post-F结构。免疫系统只有遇到pre-F构象时才能产生更强的抗体。为了获得稳定的pre-F构象，研究者们采取添加化学键等方式，对pre-F蛋白质进行改进，使RSV疫 苗离成功更近了一步。

       目前，RSV疫 苗已进入上市最后冲刺期，辉瑞、GSK、Moderna研发进度靠前，有望于今年获批上市。

       辉瑞--RSVpreF

       辉瑞的RSVpreF是一款双价RSV候选疫 苗，它是根据美国国立卫生研究院（NIH）所建立的pre-F蛋白晶体结构所制造。在一项关键性随机、双盲、安慰剂对照临床研究--RENOIR研究中，评估了RSVpreF在60岁及以上成人接种单剂量RSVpreF的有效性、免疫原性和安全性。研究共招募37000例受试者，按1:1的比例随机接种RSVpreF或安慰剂。数据显示RSVpreF保护力达66.7%（96.6% CI：28.8-85.8），并且耐受性良好。

       今年3月初，FDA的疫 苗及相关生物制品咨询委员会（VRBPAC）对辉瑞的RSVpreF疫 苗开展投票评估工作，结果RSVpreF疫 苗以7:4的微弱优势获得了专家们的支持，FDA计划在今年5月份发布疫 苗审批的最终结果。

       GSK--RSVPreF3 OA

       GSK的RSVPreF3 OA是GSK开发的针对老年人的RSV候选疫 苗，是由RSV pre-F蛋白与GSK专有的佐剂组合而成。在关键性III期临床试验中，RSVPreF3 OA展现了积极的疗效数据。研究显示，在预防60岁及以上成人因RSV感染所致的下呼吸道疾病（LRTD）方面，在6.7个月的中位随访中，RSVPreF3 OA在RSV相关下呼吸道疾病的保护效力为82.6%；其中对严重RSV相关下呼吸道疾病的保护效力为94.1%，对RSV相关急性呼吸道感染的疫 苗效力为71.7%。

       今年3月初，VRBPAC也对RSVPreF3 OA疫 苗进行了投票评估。VRBPAC认为现有数据足以支持RSVPreF3 OA用于预防60岁及以上成人因RSV引起的LRTD的安全性和有效性。委员会一致投票通过（12：0）支持该疫 苗的有效性，并以10:2的投票数支持其安全性。

       总之，辉瑞与GSK均已到了冲刺阶段。FDA计划在5月3日发布GSK疫 苗获批的最终结果，同时辉瑞疫 苗的审批结果也将在5月发布，究竟谁能拔得头筹，拭目以待。

       Moderna--mRNA-1345

       Moderna 的mRNA-1345是一款mRNA疫 苗，它使用与Moderna的COVID-19疫 苗相同的脂质纳米颗粒（LNP）递送，包含优化的蛋白质和密码子序列。今年1月，Moderna公布了mRNA-1345的III期临床试验结果，数据显示：mRNA-1345在预防60 岁及以上RSV 相关下呼吸道疾病的效力达到83.7%；在安全性上，耐受性良好。

       基于此数据，FDA授予mRNA-1345快速通道资格和突破性疗法认定，用以帮助60岁以上成人预防RSV感染。Moderna将于今年上半年向监管机构提交mRNA-1345的上市申请。

       在以上三大巨头的夹击下，失去先发优势的强生决定终止RSV疫 苗的研发，也算是一种无奈之举。虽然海外RSV疫 苗研发已到最后冲刺阶段，国内布局的企业大多仍处于早期研发阶段。国内企业艾美疫 苗、优锐医药、艾棣维欣、三叶草生物等均在该领域进行布局。其中艾棣维欣的ADV110疫 苗进展较靠前，已进入临床II期阶段，此前I期临床试验结果表明，ADV110在低、高剂量，以及单次接种和两次接种均具备良好的安全性及耐受性，绝大多数受试者表现出显著的抗体应答。

       据灼识咨询研究数据显示，RSV疫 苗全球整体市场规模，预计将从2020年的19亿美元增长至2030年的117亿美元，年复合增长率达到19.9%。RSV疫 苗面临的机遇依然很大。同时也存在不少挑战，如RSV感染与免疫机制研究不透彻，免疫与保护关系不明确；自然感染后免疫保护的缺失；RSV感染的保护和病毒清除由体液免疫反应和T细胞免疫反应的平衡来调节等。

       参考来源：

       1. McLaurin KK, et al. Journal of Perinatology: official journal of the California Perinatal Association. 2016;36(11):990-6.4.

       2. 谢正德, 徐保平,等. 儿童呼吸道合胞病毒感染诊断,治疗和预防专家共识[J]. 中华实用儿科临床杂志 2020年35卷4期, ISTIC PKU CA, 2022.

       3. https://www.reuters.com/business/healthcare-pharmaceuticals/us-fda-panel-votes-gsks-rsv-vaccine-2023-03-01/.

       4. GSK's RSV Vaccine Wins Adcomm Backing One Day after Pfizer，Retrieved March 3th, 2023 from https://www.biospace.com/article/fda-adcomm-backs-pfizer-s-rsv-shot/.