日前，葛兰素史克（GSK）和BELLUS Health宣布，双方已达成并购协议，GSK将以14.75美元/股的价格收购BELLUS，总交易额为20亿美元。通过此次收购，GSK将获得治疗慢性咳嗽的药物-- Camlipixant (BLU-5937)。

       慢性咳嗽（RCC）是一种持续超过8周的咳嗽，病程可达数年甚至数十年。该疾病可发生于任何年龄，三分之二的患者是平均年龄在50-60岁之间的女性。这些病例中，患者要么对基础疾病（如哮喘或胃食管反流）的治疗无效，即难治性慢性咳嗽（RCC），要么尽管进行了彻底的评估，但仍没有明确的基础疾病，即不明原因的慢性咳嗽（UCC）。针对RCC或UCC，目前还没有批准的治疗方法，因此针对这两种患者的治疗手段非常有限，临床上存在着严重的未满足治疗需求。

       随着对咳嗽机制研究的不断深入，以咳嗽通路为靶点的药物研发正在进行中。其中P2X3受体拮抗剂就是很有应用前景的药物。

       什么是P2X3受体拮抗剂？

       P2X3受体是嘌呤类受体家族中的配体门控离子通道，其过度活化与感觉神经元的超敏化相关。研究发现，P2X3受体介导的迷走神经C纤维和Aδ纤维活化是诱发咳嗽和致敏的核心因素之一。P2X3受体作为连接三磷酸腺苷（ATP）与慢性致敏的主要底物，其持续刺激将导致机体长期的咳嗽高敏。因此，P2X3受体已成为慢性咳嗽治疗药物研究领域的一个重要靶点。

       Camlipixant有望成为best-in-class

       目前仅有默沙东引入的gefapixant在日本获批上市（FDA未批准），是市面上唯一一款获批上市的P2X3受体拮抗剂，于2022年1月和5月分别在日本和瑞士获批上市，用于治疗成人RCC。

       2021年3月，默沙东向FDA递交了gefapixan的NDA申请，该NDA基于III期COUGH-1和COUGH-2临床试验的结果。在COUGH-1研究中，第12周时接受45mg每天2次gefapixant治疗的成年患者与安慰剂组患者相比，在24小时咳嗽频率方面相对于安慰剂减少了18.45%；在COUGH-2研究中，第24周时该数据相对于安慰剂组减少14.64%。gefapixant在平均每小时咳嗽频率上显著降低，且有统计学意义。

       但是这一临床数据并未能打动FDA，主要原因在于gefapixant味觉方面的副作用。P2X3会参与非伤害性的感觉传导，且P2X2和P2X3比较接近，导致药物容易脱靶到P2X2，所以就P2X3靶点设计的药物，往往存在一种最常见的不良反应，就是味觉障碍。Gefapixant在一项III期临床试验中，45mg剂量组分别有58.0%和68.6%发生与味觉有关的不良反应，该剂量组有多达15%和20%的受试者中途因不良反应退出。

       Camlipixant作为一种具有高度选择性的P2X3受体拮抗剂，临床数据显示，通过选择性抑制P2X3受体，camlipixant可以降低患有RCC患者的咳嗽频率，且产生味觉紊乱的药物相关不良事件的发生率相对较低。在BELLUS

       公布的一项IIb期临床试验中，一日两次50mg和200mg camlipixant的剂量达到主要终点，且所有剂量组的味觉相关不良事件率都较低（≤6.5%）。基于这些数据，BELLUS还启动了两项camlipixant的注册性III期临床试验（CALM-1和CALM-2），预计分别于2024年H2和2025年公布研究结果。

       BELLUS此前预计将于2026年获得监管批准并推出camlipixant，若顺利获批，camlipixant将成为best-in-class的P2X3选择性拮抗剂。

       其他P2X3受体拮抗剂研发进展

       目前，全球在研的P2X3受体拮抗剂近20种，进展靠前的还有拜耳的BAY 1817080、盐野义的S-600918、朗来科技的QR052107B等。

       部分P2X3受体拮抗剂研究进展（公开资料）

       BAY 1817080是拜耳在研的一款P2X3拮抗剂，正在开发用于治疗子宫内膜异位症、慢性咳嗽、膀胱过动症等。在治疗慢性咳嗽的一项I/IIa期临床研究中，与安慰剂相比，BAY 1817080使患者24小时咳嗽次数减少，而且耐受性良好。

       朗来科技的QR052107B是一款新一代高选择性P2X3受体拮抗剂，拟开发用于难治/不明原因的慢性咳嗽治疗。临床前研究显示，QR052107B在疼痛、瘙痒等动物药效模型中表现出了明确的药效作用，而且QR052107B还具有在保持治疗有效性的同时解决味觉障碍的不良反应、更好的安全性等潜在优势。去年10月，朗来科技启动II期临床试验，评估QR052107B在难治性或不明原因慢性咳嗽患者中的疗效和安全性。

       目前全球约有2800万慢性咳嗽患者，其中大约1000万患者患有RCC时间超过一年。RCC严重影响生活质量，患者可能出现抑郁、尿失禁、疼痛、肋骨骨折、社交退缩和失眠等，临床上存在巨大的未满足需求。希望以上药物研发进展顺利，早日造福患者。

       主要参考资料：

       1、 www.reuters.com/markets/deals/gsk-buy-canadas-bellus-health-2-bln-2023-04-18/；

       2、 Safety and Efficacy of BAY 1817080, a P2X3 Receptor Antagonist, in Patients with Refractory Chronic Cough (RCC). From https://www.atsjournals.org/doi/abs/10.1164/ajrccm-conference.2020.201.1_MeetingAbstracts.A7648；

       3、 UPDATED: Pfizer fields a CRL for a $295M rare disease play, giving rival a big head start.