2023年4月27日，正大天晴Claudin 18.2 ADC--TQB2103首次启动临床研究。这是由中国生物制药自主研发的一款靶向Claudin18.2的ADC，适应症为晚期恶性肿瘤。

       TQB2103抗体端采用具有自主知识产权的Claudin18.2单抗，其与Claudin18.2阳性肿瘤细胞表面抗原结合，经细胞内吞并转移至溶酶体，连接子经酶切后释放小分子毒素，导致DNA损伤和阳性肿瘤细胞死亡，且能够通过旁观者效应杀死相邻阴性肿瘤细胞。

       非临床研究结果显示，TQB2103可显著抑制Claudin18.2阳性的人胃癌、胰 腺癌细胞在裸鼠上的生长。

       TQB2103是国内继荣昌、恒瑞、科伦等之后又一家入局Claudin18.2 ADC的企业。据不完全统计，目前国内约有50余款Claudin18.2靶向药处于研发阶段，其技术路线包括单抗、双抗、ADC和CAR-T。

       什么是Claudin18.2？

       Claudin是人体正常组织中紧密连接最重要的一种蛋白质，具有4个跨膜结构域，参与细胞旁通透性和电导的调节等生理过程，共同构成了细胞旁屏障。不同的Claudin家族成员表达于不同的组织，且与各自组织肿瘤的发生具有相关性。

       其中Claudin18包含Claudin-18.1和Claudin-18.2两种亚型。Claudin18.2与Claduin18.1仅有8个氨基酸的差异。与Claudin-18.1仅在正常肺脏中表达不同，Claudin-18.2在原发性肺癌、转移性胃癌、食管癌、胰 腺癌、卵巢癌等多种实体瘤中高表达。研究显示，70%-80%的胃癌患者和60%的胰 腺癌患者的肿瘤细胞中，Claudin18.2表达呈阳性。而在正常生理状态下，Claudin-18.2仅在胃黏膜上已分化的上皮细胞中表达，而在其它的健康组织中均无表达。这种在正常细胞中低表达、在肿瘤细胞中高表达的特性使Claudin 18.2成为实体瘤免疫疗法的理想靶点。近年来，对Claudin-18.2的研发如火如荼。

       Claudin-18.2单抗(来源：clinicaltrials.gov)

       安斯泰来的Zolbetuximab是首 款针对Claudin18.2靶点的单抗药物。2016年的ASCO年会上，Ganymed公司首次公布了Zolbetuximab的临床数据，结果显示，采用Zolbetuximab治疗局部晚期或转移性胃癌患者的无进展生存期和总生存期延长近一半。优异的临床数据引起业界关注。很快，安斯泰来以14亿美元的价格收购了Ganymed公司，获得了Zolbetuximab。

       在2023 ASCO GI大会上，安斯泰来公布了Zolbetuximab的III期SPOTLIGHT研究最新数据：在既往未经治疗的Claudin18.2/HER2-局部晚期不可切除或转移性胃或胃食管交界处腺癌患者中，相较安慰剂+5-FU和奥沙利铂（mFOLFOX6），Zolbetuximab+mFOLFOX6组PFS（无进展生存期）有统计学意义的改善（中位PFS为10.61个月vs 8.67个月），总生存期（OS）也有显著改善（中位OS为18.23个月vs 15.54个月）。研究结果提示，一线Zolbetuximab联合mFOLFOX6方案或将为该部分患者带来新的治疗选择。

       Claudin-18.2双抗(来源：clinicaltrials.gov)

       安进/百济共同研发的AMG910是一款靶向CD3和Claudin 18.2的双抗，基于安进公司的HLE BiTE平台构建，有效延长了药物半衰期。AMG910通过与肿瘤细胞上的Claudin 18.2靶点和T细胞上的CD3靶点结合，招募T细胞定向杀伤肿瘤细胞。目前，AMG910已在全球范围内开展I期临床研究，以评估AMG910治疗Claudin 18.2阳性的胃癌和胃食管交界腺癌患者的安全性、耐受性、药代动力学和疗效。

       启愈生物研发的Q-1802是一款靶向PD-L1及Claudin 18.2的双抗。在机制上，Q-1802采用多种免疫机制来杀伤肿瘤细胞，为治疗Claudin 18.2高表达晚期实体瘤提供了全新治疗策略。

       在2022年ASCO年会上，启愈生物公布了Q-1802的临床I期初步数据。结果显示，在9例先前接受过≥3线治疗的患者中，Q-1802的剂量达10mg/kg 时未发生剂量限制性毒 性。最常见的治疗相关不良事件是胃肠道不良反应，没有因研究相关治疗而死亡的报告。

       Claudin-18.2 ADC(来源：clinicaltrials.gov)

       LM-302是由礼新医药研发的Claudin-18.2 ADC药物，于2021年10月获CDE临床默示许可，目前正在中美两国同时进行晚期实体瘤患者的I/II期临床试验。

       荣昌生物的RC118，由抗人Claudin 18.2 抗体通过连接子与微管抑制剂单甲基澳瑞他汀E（MMAE）偶联而成，采用了荣昌生物专有的桥接技术，通过偶联工艺控制使得抗体与细胞毒素的平均偶联率（DAR）为 4.0±0.5，产品均一性较好。目前已经进入临床I期。

       由于Claudin 18.2在特定肿瘤组织中具有高度的选择性及稳定的表达，近年来已成为肿瘤研发领域的热门分子靶点，其技术路线几乎囊括了所有主流方向。 Claudin18.2作为肿瘤治疗下一代"明星"靶点，实力日益凸显，期待靶向Claudin 18.2的研究获得越来越多令人振奋的结果，使更多患者获益。

       参考来源：

       1. Zolbetuximab plus mFOLFOX6 in patients with CLDN18.2-positive,HER2-negative,untreated,locally advanced unresectable or metastatic gastric or gastro-oesophageal junction adenocarcinoma(SPOTLIGHT):a multicentre, randomised,double-blind,phase 3 trial.DOI:10.1016/S0140-6736(23)00108-3.

       2. Antengene Announces Publication of Five Posters atthe 2022 American Association for Cancer Research(AACR)Annual Meeting.

       3. 王俏丽, 等. 中国肿瘤生物治疗杂志,2022,29(7):681-685.

       4. Sanada et al., (2006). Down-regulation of the claudin-18 gene, identified through serial analysis of gene expression data analysis, in gastric cancer with an intestinal phenotype. The Journal of Pathology, https://doi: 10.1002/path.1922.