日前，渤健与lonis联合开发的反义寡核苷酸（ASO）疗法Qalsody（tofersen）获FDA加速批准上市，用于治疗具有超氧化物歧化酶1突变的肌萎缩侧索硬化（SOD1-ALS），成为首 款针对遗传性ALS的基因靶向疗法，也是首 款基于生物标志物加速批准的ALS疗法。

       所谓ASO，即是经过化学修饰的RNA短链，其碱基序列与特定的靶标RNA序列互补，进入细胞后按照碱基互补配对原则与靶标序列结合形成双链结构，从而阻碍靶标RNA的翻译过程，最终阻止致病蛋白的产生。

       Tofersen作为一种反义寡核苷酸药物，可以与编码SOD1的mRNA结合，造成其被核糖核酸酶RNase-H降解，进而减少突变的SOD1蛋白生成。通过减少有毒SOD1蛋白质的数量，Tofersen可以保护运动神经元完整性。

       本次获批上市主要是基于健康志愿者中的I期临床试验、I/II期多剂量爬坡临床试验、III期临床试验VALOR以及开放标签扩展 (OLE)的研究结果。

       在之前披露的III期VALOR临床试验中，与安慰剂相比，Tofersen虽然在主要终点ALSFRS-R评分上并未产生显著性差别，但是Tofersen在28周内降低了脑脊液中的SOD1浓度和血浆中的NfL浓度。NfL是一种神经丝轻链蛋白，当神经细胞受损时，这种神经丝轻链蛋白在大脑和脊柱周围的血液和液体中的含量会升高。

       因此，渤健利用NfL替代终点来寻求FDA加速批准。今年3月份，FDA组织召开了咨询委员会会议，讨论受试者血浆 NfL浓度的降低，是否能够合理预测SOD1-ALS患者在使用Tofersen后的临床获益。最终，专家组以9:0的投票结果，支持基于NfL生物标志物变化，加速批准Tofersen治疗SOD1-ALS患者。

       高致死率疾病，获批药物仅四款

       ALS（肌萎缩侧索硬化），又称渐冻症，是一种进行性且致命的神经退行性疾病，是最常见的五种运动神经元疾病之一。ALS由于大脑和脊髓中与运动相关的神经元退化、死亡，使大脑无法控制肌肉运动，从而导致肌肉逐渐萎缩，最终导致ALS患者失去独立性，逐渐失去活动、说话、进食和呼吸的能力，直至死亡。由于整个疾病发展过程中，整个人像被"冻住"一样慢慢丧失行动能力，因此得名"渐冻症"。一般来说，ALS患者的平均预期寿命为3至5年。

       许多基因被认为与ALS有关，其中SOD1-ALS患者约占2%，美国患者数量约为330人。截至目前，FDA已批准4款治疗ALS的药物，除了tofersen，另外3款分别是上世纪90年代、2017年以及2022年批准的利鲁唑、依达拉奉和Relyvrio，其中利鲁唑和依达拉奉的效果比较差，对患者生存和症状管理的影响不大。

       Relyvrio是一款苯丁酸钠和牛磺酸二醇两种药物的复方制剂，通过靶向内质网和线粒体相关神经元变性途径，以减少神经元死亡和功能障碍。在II期临床试验中，根据ALS功能评定量表评估，在6个月随机化阶段结束时，Relyvrio治疗组患者运动功能下降显著减缓。另外早期使用Relyvrio可降低死亡、气管切开术或永 久辅助通气在ALS患者中的发生率。

       由于ALS发病机制复杂，其药物研发一直困难重重，折戟药物不在少数。今年3月份，细胞动力学公司Cytokinetics宣布，由于其ALS候选药物Reldesemtiv未能通过第二次计划中的中期分析，因此将停止ALS的III期COURAGE-ALS研究。

       Reldesemtiv是新一代快速骨骼肌肌钙蛋白激活剂（FSTA），可减缓钙离子从快速骨骼肌纤维内的调节肌钙蛋白复合物中释放的速率，从而提高肌钙蛋白对钙离子的敏感度，达到促进骨骼肌收缩的目的。

       COURAGE-ALS是一项多中心、随机双盲III期临床试验，研究共入组555例ALS患者，按2:1随机分组，分别口服reldesemtiv或安慰剂。主要终点为依据ALSFRS-R量表评分，统计从基线到24周治疗后的评分变化。

       值得期待的药物

       APB-102

       今年1月份，uniQure和Apic Bio共同宣布，双方就APB-102的全球开发达成许可协议。uniQure获得了APB-102的开发和商业化的全球权利。APB-102是一种新型的、一次性鞘内给药基因疗法，用于治疗SOD1-ALS。APB-102由重组AAVrh10载体组成，该载体表达微核糖核酸（miRNA），旨在敲低SOD1的表达，进而减缓或潜在逆转SOD1突变患者ALS的进展。目前，FDA已授予APB-102孤儿药和快速通道指定。

       WVE-004

       一家名为WAVELife Sciences的临床阶段的基因药物公司开发了一款针对C9orf72基因突变导致的ALS的ASO药物WVE-004。这是一种立体纯反义寡核苷酸，旨在选择性靶向含有与C9orf72基因相关的六核苷酸重复扩增(G4C2)的转录变体，从而保留C9orf72蛋白。

       ABSK021

       ABSK021是一款口服、高选择性集落刺激因子-1受体（CSF-1R）拮抗剂，目前正在开展Ib期临床研究。临床前研究表明，抑制CSF-1R可延缓多种ALS动物模型中的疾病进展。初步临床数据已展现出ABSK021良好的耐受性、药代动力学特性及对靶点的有效抑制。

       RAG-17

       RAG-17是一款以SOD1为靶基因的双链小干扰RNA (siRNA)，通过降低SOD1蛋白表达来治疗SOD1突变所致的ALS患者。多项在小鼠和大鼠ALS模型中完成的药效研究表明，RAG-17的治疗能够极其显著地延缓疾病发病时间、延长动物的生存时间和改善其运动功能。

       随着对ALS遗传驱动因素、异常应激反应和免疫机制等病理因素认识的逐渐深入，ALS疗法管线正在迎来多款药物，期待更多创新疗法研发顺利，为ALS的治疗带来更多可能性。

       主要参考资料：

       1、 Ionis announced FDA advisory committee voted unanimously for a potential accelerated approval of tofersen for SOD1-ALS. Retrieved April 25, 2023, from https://ir.ionispharma.com/news-releases/news-release-details/ionis-accounces-fda-advisory-committee-voted-unanimously；

       2、 https://www.biospace.com/article/releases/wave-life-sciences-announces-initiation-of-dosing-in-phase-1b-2a-focus-c9-clinical-trial-of-wve-004-in-amyotrophic-lateral-sclerosis-and-frontotemporal-dementia/；

       3、 Biogen 'could migrate' from neuroscience to immunology, with $10B 'dry powder'（fiercebiotech）.