近几个月来，肌萎缩侧索硬化症（ALS）领域捷报频传，多款新药取得新进展：

       ■ 9月29日，美国FDA批准Amylyx公司的AMX0035治疗ALS，商品名为Relyvrio。

       ■ 7月，渤健宣布FDA已受理在研药物Tofersen用于超氧化物歧化酶1 (SOD1) ALS的新药申请 (NDA)，同时授予该申请优先审查，PDUFA日期为 2023年1月25日。

       ■ 6月13日，加拿大卫生部有条件批准Amylyx公司的AMX0035治疗ALS，商品名为Albrioza。

       ■ 5月，Denali Therapeutics公司宣布其合作伙伴赛诺菲已经开始2期临床试验，检验SAR443820（DNL788）治疗ALS的疗效和安全性。SAR443820是一款中枢神经系统（CNS）渗透性RIPK1小分子抑制剂。

       关于肌萎缩侧索硬化症及其治疗药物

       肌萎缩侧索硬化症症（ALS），俗称"渐冻人症"，是一种主要累及大脑皮质、脑干和脊髓运动神经元的神经系统变性疾病，以进行性发展的骨骼肌萎缩、无力、肌束颤动、延髓麻痹和锥体束征为主要临床表现。据估计，ALS全球发病率约为十万分之二。ALS一般会在中老年时期发病，生存期通常在3到5年。由于死亡率较高，ALS被列入五大绝症之一。

       目前，ALS发病病因尚不明确，可能涉及遗传和环境因素。据不完全统计，目前全球已批准多款ALS药物（详见下表），但这些药物仅能延缓ALS病情进展，无法彻底治愈ALS。

       除了Relyvrio，另外五款ALS药物的活性成分仅围绕依达拉奉和利鲁唑两款药物，其中利鲁唑被认为通过降低谷氨酸水平来减少运动神经元的损伤（谷氨酸是一种兴奋性神经递质，在神经细胞和运动神经元之间传递信息）。依达拉奉是一种自由基清除剂，被认为能够缓解氧化应激的影响，而这可能是ALS发病和病情发展的关键因素。依达拉奉的抗氧化作用被认为能够为神经系统提供神经保护性支持，潜在延缓疾病发展或限制额外伤害。

       Relyvrio的活性成分为苯丁酸钠（PB）和牛磺酸二醇（TURSO），其中PB是一种小分子伴侣，旨在减少未折叠蛋白反应（UPR），防止因UPR导致的细胞死亡。TURSO是一种Bax抑制剂，旨在通过凋亡减少细胞死亡。PB和TURSO在固定剂量配方中联合使用，靶向ALS和其他神经退行性疾病中的内质网和线粒体依赖性神经元退行性变通路，减少神经元死亡和功能障碍。

       ALS在研药物多样化，Tofersen已报产

       此外，目前全球还有多款在研ALS药物，其中Tofersen正在美国接受优先审查。值得一提的是，在研ALS药物类型愈发多样，涉及复方制剂、单抗、基因疗法和反义寡核苷酸药物等。

       ● Tofersen是一款反义寡核苷酸药物，能够与编码SOD1 的 mRNA结合，被核糖核酸酶 RNase-H降解，从而减少突变SOD1蛋白的生成。

       ● arimoclomol是一种小分子热休克应激反应诱导剂，可增加热休克蛋白(HSPs)的产生。热休克蛋白 (HSPs)可以挽救有缺陷的折叠蛋白，清扫蛋白质聚集和改善溶酶体的功能。Arimoclomol以口服形式给药，可透过血脑屏障，曾被FDA授予治疗尼曼匹克并C型（NPC)、散发性包涵体肌炎（sIBM)和ALS的快速通道资格和孤儿药资格。

       ● Verdiperstat（BHV3241）是Biohaven公司于2018年9月从阿斯利康引进的一款在研口服髓过氧化物酶（MPO）抑制剂。据推测，verdiperstat的作用机制包括减少氧化应激和神经炎症，以及对抗由病理性小胶质细胞激活引起的细胞死亡。

       ● masitinib是一种新型口服给药的酪氨酸激酶抑制剂，通过抑制有限数量的激酶靶向肥大细胞和巨噬细胞。基于其独特的作用机制，masitinib具有开发用于肿瘤、炎症性疾病、中枢神经系统等多种疾病的潜力。2015年，该药被FDA授予治疗ALS的孤儿药资格。已有证据表明，masitinib与利鲁唑联用能够有效减缓渐冻症疾病进展。

       ● CNM-Au8是一种具有催化活性的纳米金治疗剂，可驱动大脑中关键的细胞能量生产，进而通过增加神经元和胶质细胞对疾病相关应激源的恢复能力，实现神经保护和髓鞘修复。CNM-Au8可穿过血脑屏障，与其它方法制造的合成金化合物或纳米颗粒相关毒 性无关。临床前研究表明，CNM-Au8 能够保护运动神经元免受严重损伤和死亡。

       ● pridopidine是一款S1R激动剂，同时也是一款多巴胺D2受体拮抗剂，具有增强神经保护和神经可塑性等作用。

       ● SAR443820是一种新型的中枢神经系统（CNS）渗透性小分子RIPK1抑制剂，具有穿越血脑屏障的潜力，曾被FDA授予治疗ALS的快速通道资格。目前，该药由Denali与赛诺菲合作开发，用于治疗ALS、多发性硬化症（MS）以及阿尔茨海默病（AD）。RIPK1是肿瘤坏死因子受体通路中的关键信号蛋白，是炎症和细胞死亡的调节因子，大脑中RIPK1活性的增加会引起神经炎症和细胞坏死，从而导致神经退行性变。在健康志愿者中进行的1期临床试验中，SAR443820在耐受性良好的剂量下，表现出与靶点的强力相互作用。

       ● AT-1501是一款单克隆抗体，通过阻断CD40配体介导的信号通路，改善肌肉功能并延缓疾病进展。1期试验结果证实该药具有浪花的安全性和耐受性。

       ● WVE-004是C9orf72的鸟嘌呤核苷酸交换抑制剂，C9ORF72基因内含子中的六核苷酸重复扩增是ALS最常见的遗传学病因。临床前研究证明WVE-004能够强力而持久地敲减脊髓和大脑皮层中包含重复的转录物，以及脊髓中超过90%的DPR和皮层中至少80%的DPR。

       ● APB-102是一种基因疗法，由下一代重组腺相关病毒（AAV）衣壳和微核糖核酸（miRNA）载体组成，旨在减缓或逆转SOD1 ALS的进展。临床前概念性研究已经证明APB-102可抑制突变SOD1基因活性。今年7月，该药被FDA授予治疗SOD1 ALS的快速通道资格认定。

       ● BHV-0223是一种新型的口服消解片（ODT），主要成分为谷氨酸调节剂利鲁唑，其目的是超越当前利鲁唑疗法的局限性。

       总结

       肌萎缩侧索硬化症（ALS）作为一种罕见病，今年迎来了里程碑式进展。AMX0035作为FDA批准的第三种ALS新药，有望为ALS患者带来新选择。而且，渤健的Tofersen 也已递交监管申请，多款不同作用机制的ALS新药进入临床后期，预计不远的将来ALS患者将迎来更多新选择。